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复旦大学附属华山医院李勇 尽管已经明确，依折麦布确实能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而且，在他汀治疗基础上联合依折麦布治疗能够获得超越他汀剂量翻倍的更大降脂幅度。但在强化他汀治疗基础上，贝特类药物、烟酸和胆固醇转运蛋白（CETP）抑制剂治疗均未见明显心血管获益。而ENHANCE研究及SEAS研究结果更让临床医师怀疑依折麦布的降脂作用是否能转化为心血管事件的减少。基础研究结果提示，大剂量他汀类药物的降脂外（抗炎、抑制氧化应激、抗血小板和微血栓）作用远胜于依折麦布。因此，降脂抗动脉粥样硬化治疗领域产生了重大的科学问题：①当他汀治疗将LDL-C降至<70mg/dl时，是否还有必要进一步降低LDL-C（进一步降低LDL-C是否还能带来心血管获益）？②在他汀治疗基础上联合依折麦布还能获得足够大幅度的LDL-C水平降低吗？③在LDL-C水平显著低下时，他汀的降脂外作用是否已成为临床心血管获益的来源（他汀与非他汀类降脂药物依折麦布联合治疗是否还有必要）？
IMPROVE-IT 研究是一项由研究者发起的随机双盲、活性药物对照、国际多中心临床试验，在39个国家1158个研究中心共纳入18144例起病10天内（平均5天）已经接受标准规范治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者，其基线LDL-C水平<125 mg/dl（未用降脂药物者）或<100 mg/dl（已经接受他汀治疗者），按1︰1随机分入辛伐他汀40 mg或依折麦布10 mg+辛伐他汀40 mg组，治疗30天及随后每4个月随访一次，复查血脂水平。如果连续2次LDL-C>79 mg/dl，则将辛伐他汀剂量加倍至80mg。以后维持治疗，至少随访2.5年，平均随访达6年，随机分组服用试验药物30天后首次发生的主要终点事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、再次因不稳定心绞痛住院、冠脉血运重建术或脑卒中）累计达到5314（试验设计需5250）例。
该研究结果显示，随机分组时的两组基线LDL-C水平均为95 mg/dl，在整个随访观察期间，辛伐他汀治疗组剂量加倍者达27%，依折麦布+辛伐他汀组仅为6%。单用辛伐他汀组LDL-C水平降至69.5mg/dl，依折麦布+辛伐他汀组LDL-C水平降至53.7mg/dl，依折麦布联合他汀治疗较单用他汀进一步降低LDL-C达23%。单用辛伐他汀组和依折麦布+辛伐他汀组的累计首次心血管终点事件分别为2742例（34.7%）和2572例（32.7%），依折麦布+辛伐他汀组更多降低心血管事件风险6.4%（P=0.016），治疗50例患者就能预防一例事件（NNT=50）。其中，心肌梗死、缺血性脑卒中和心血管死亡+心肌梗死+脑卒中联合终点事件的相对危险分别降低13%（P=0.002）、21%（P=0.008）和10%（P=0.003）。安全性结果显示，在平均随访观察长达6年的研究期间，两组间肝脏和骨骼肌损伤以及癌症发病风险均相当。
IMPROVE-IT研究提供了确凿的证据，清晰明了地回答了降脂抗动脉粥样硬化治疗领域的关键问题：①当他汀治疗将冠心病患者LDL-C水平降至<70 mg/dl 时，进一步降低LDL-C水平达50 mg/dl仍然能够进一步减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险；②依折麦布联合常规剂量他汀治疗能够获得并维持更加严格的胆固醇管理，LDL-C水平进一步降低的幅度达23%；③在他汀治疗的基础上，依折麦布治疗能够有效降低胆固醇水平，并且获得显著降低ASCVD风险的临床益处。
IMPROVE-IT研究结果再次印证和巩固了胆固醇学说在ASCVD防治中的基础地位，LDL-C低一些，心血管预后会好一些。即使在经他汀类药物治疗后LDL-C水平显著降低（<70 mg/dl）的情况下，冠心病患者接受更加严格的降脂治疗，将LDL-C降低至50 mg/dl左右，仍然能够获得更多的心血管益处，所有心血管事件的联合终点减少6.4%（P=0.016）,冠心病死亡+心肌梗死+需要紧急血运重建手术的冠脉联合终点减少9%（P=0.016)。尤其难能可贵的是，经典的心血管死亡+心肌梗死+脑卒中三项联合硬终点进一步降低10%（P=0.003）。根据流行病学资料和最新随机对照研究事后分析数据，将LDL-C水平降低至40-50mg/dl是安全的。结合JUPITOR 研究和IMPROVE-IT 研究的结果，有理由相信，在降低ASCVD 风险的降脂治疗中，为获得更大临床获益，有必要将LDL-C 水平降低到50mg/dl。
更加严格的LDL-C管理，需要更加强力有效且安全耐受的降脂治疗方案。无疑，他汀治疗不会过时，依然是降脂治疗减少ASCVD风险的基石。然而临床研究已经表明，对于基线LDL-C水平在100mg/dl左右的冠心病患者，常规剂量的他汀单药治疗不能满足将LDL-C降低至50mg/dl的需要；而翻倍剂量的高强度他汀治疗降脂作用增加幅度有限，同时可能带来安全性和耐受性问题。因此，常规剂量他汀联合其他降脂药物就会成为临床医师的顺理成章的选择。
然而，ACCORD研究（贝特+他汀）、AIM-HIGH研究和HPS2-THRIVE研究（烟酸+他汀）、以及ILLUMINATE研究和Dal-HEART 研究（CETP抑制剂+他汀）显示，他汀联合贝特或烟酸或CETP抑制剂均未能获得心血管预后改善，长期治疗的安全性和耐受性堪忧，甚至反而增加心血管风险。
依折麦布+常规剂量他汀的联合治疗正得其时。IMPROVE-IT研究显示，在单用他汀治疗组27%的患者倍增了他汀剂量的情况下，依折麦布+他汀治疗仅有6%的患者需要增加他汀剂量。即使如此，在整个研究观察期间，依折麦布+他汀治疗组始终保持LDL-C水平更低达23%的降幅，充分印证了依折麦布与他汀在降低胆固醇作用上的协同增效机制。该结果证实了依折麦布+常规剂量他汀能够达到并且长期维持更加严格的LDL-C管理要求。这些正是依折麦布+他汀治疗获得进一步降低ASCVD风险基本保证。与此同时，在平均长达6年的随访观察中，依折麦布+他汀治疗与单用他汀治疗的安全性相同，肝脏、骨骼肌损伤以及癌症风险均无增加，彰显了依折麦布+他汀联合治疗的长期安全性。
毫无疑问，IMPROVE-IT研究已经成为2014 年临床心血管疾病治疗领域最大的亮点之一，也是近十年来抗动脉粥样硬化治疗的最重要进展之一。
1994发表的4S研究标志着他汀类药物不仅是降脂药物，同时是冠心病的治疗药物。2004年发表的PROVE-IT研究标志着高强度他汀治疗较常规剂量他汀治疗能进一步改善ACS患者心血管预后。
2014年发表的IMPROVE-IT研究是临床降脂治疗降低ASCVD风险的又一个重要里程碑。它标志着降胆固醇治疗一个新时代的到来：联合降脂药物治疗（依折麦布+常规他汀剂量）将逐渐成为主流临床治疗策略，依折麦布与不同他汀常规剂量的组合将可能取代高强度他汀治疗。
然而，在这个联合降脂时代，他汀类药物依然是降低心血管事件的基石。对于那些基线LDL-C水平在70mg/dl的冠心病患者，常规剂量的他汀（使LDL-C水平降低30%）即能将LDL-C降低至50mg/dl。因此，并非每个冠心病患者都需要依折麦布+他汀治疗。
IMPROVE-IT 研究设计中仅统计随机分组治疗30天后的首次心血管转归终点事件，可能低估了依折麦布+辛伐他汀治疗组的心血管获益。如果统计所有首次及所有再次发生的终点事件，则可能获得更大幅度的临床获益。因为既往的降脂研究表明，降脂治疗时间越长，其预防心血管事件的作用越大。
尽管如此，该研究依然直接证实了ACS患者基线LDL-C<70 mg/dl 时仍应进一步降脂治疗将LDL-C降低至50 mg/dl；在他汀治疗将LDL-C降至极低水平时，加用依折麦布治疗仍对ACS患者具有保护作用，可带来显著临床获益。依折麦布联合常规剂量他汀治疗能够满足大多数临床冠心病患者更加严格的LDL-C管理要求，长期采取依折麦布+他汀治疗能稳定维持LDL-C 水平比单用他汀进一步降低20%以上的作用，显著优于他汀剂量加倍，并且安全性良好。
目前已经公布的流行病学数据表明，中国人群基线LDL-C水平>100mg/dl者占50%或更多，>70mg/dl者显然有更大比例。因此，在今后临床实践中将会越来越多地采取依折麦布联合常规剂量他汀或者强效他汀常规剂量治疗。然而，对于已经确诊的冠心病患者，必须长期坚持严格管理的胆
固醇水平，将LDL-C水平维持在50 mg/dl，要达到这一治疗目标，就必须长期坚持降脂治疗，减少患者停用降脂药物的可能。降脂治疗中LDL-C水平“低一些好一些（Lower is better）”，坚持降脂治疗的时间“ 越长越好（The longer，the better）”。
来源：中国医学论坛报
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