十（1）药品不良反应与不良事件（学习笔记）

第十章　药物警戒与药源性疾病

 

　　药品具有双重性，其疗效与不良反应并存，同时药品又是把双刃剑，除治疗作用外，其存在危害性，它能损害患者，造成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽。药品和食品的安全性已成为全球性的严重问题。
　　对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的不良反应。由于基因、性别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药物的疗效、不良反应的表现都不相同。因此，人们须从本质上认识药品，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警惕，细微观察，彻底转变观念做到预防为主，通过各种警戒和防范措施，尽可能把药品不良反应和不良事件消灭在萌芽状态，将不良事件的防控作战略性的前移。

第一节　药品不良反应与不良事件

 

	细目	要点
（一）不良反应与药物警戒	1.不良反应	（1）药品不良反应的定义 （2）药品不良反应的分型与特点 （3）药品不良反应的发生机制
	2.不良事件	（1）药品不良事件的原因 （2）发生后对患者的应对与处理原则 （3）因果关系的判断

　　一、基本概念
　　1.药品不良反应（ADR）
　　是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。
　　2.药品不良事件（ADE）
　　药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。
　　3.不良事件（AE）
　　是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。
　　 不良事件若发生于药品治疗期间则称为药品不良事件，但该事件并非一定与用药物有因果关系，但如果存在因果关系则为药品不良反应。
　　4.药品严重不良反应／事件指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：
　　①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；
　　③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；
　　④对器官功能产生永久损伤；
　　⑤导致患者住院或住院时间延长。
　　5.新的药品不良反应
　　是指药品说明书中未载明的不良反应。例如：双黄连注射液发生皮疹，说明书中没有提及，即为新的ADR。
　　6.药品突发性群体不良反／事件
　　指突然发生的，在同一地区，同一时段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良反应／事件。
　　7.药品不良反应的发生率（简单介绍ADR发生率不同表述方法的对应关系）
　　十分常见的发生率≥1／10
　　1／100 <常见的发生率 <1／10
　　1／1000 <偶见的发生率 <1／100
　　1／10000<罕见的发生率 <1／1000
　　十分罕见的发生率 <1／10000
　　二、药品不良反应的分型及特点
　　（一）按药理作用的关系分型
　　可分为三型即A型、B型和C型。
　　1.A型（量变型异常）
　　是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。
　　特点：①常见；②与剂量相关；③时间关系较明确；④可重复性；⑤在上市前常可发现。
　　2.B型（质变型异常）
　　是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。过敏反应、特异质反应属于此类。
　　特点：①罕见；②非预期的；③较严重；④时间关系明确。例如应用青霉素治疗量或极少量就可发生过敏反应。
　　3.C型
　　一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机制：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾病、纤溶系统变化等有关，有些机制不清，尚在探讨之中。
　　特点：①背景发生率高；②非特异性（指药物）；③没有明确的时间关系；④潜伏期较长；⑤不可重现；⑥机制不清。例如妇女妊娠期服用己烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。
　　（二）按发生机制分型
　　可分为A类反应、B类反应、C类反应、D类反应、E类反应、F类反应、G类反应、H类反应、U类反应。
　　A类反应：
　　即扩大的反应，是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。A类反应是不良反应中最常见的类型，常与药动学和药效学因素有关。
　　B类反应：（二重感染）
　　即药物导致某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，但与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅口疮，过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。应注意，药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应。
　　C类反应：
　　即化学的反应，许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数患者会出现相似的反应。C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度而不是剂量有关，此类典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠黏膜损伤。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。
　　D类反应：
　　即是给药反应，许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。这些反应不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。这些反应不是单一的，给药方式不同，不良反应的特性也必将不同，其共同的特点是，如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉部、用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。应注意，与注射相关的感染属D类，不是B类。这些感染的发生与给药方式等有关，与所用药物无关，B类反应则为药物与微生物之间的直接相互作用。
　　E类反应：
　　即撤药反应，通常所说的撤药反应是生理依赖的表现。它们只发生在停止给药或剂量突然减少后。与其它继续用药会加重反应的所有不良反应不同，该药再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。此外，虽然这些反应一定程度上是药理学可预知的，但撤药反应的发生也不是普遍的，许多患者虽然持续大剂量使用也不一定会发生此类反应。常见的可引起撤药反应的药物有阿片类、苯二氮（艹）卓类、三环类抗抑郁药、β受体阻断剂、可乐定等。
　　F类反应：（遗传决定）
　　即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。一些较常见的家庭性障碍有苯丙酮酸尿，葡萄糖6-磷酸脱氢酶、C1酯酶抑制剂缺陷，卟啉症和镰状细胞性贫血。此类反应不可混淆于人体对某种药物代谢能力的正常差异而发生的反应。例如，西方人群10%以上缺乏CYP2D6，与其他人群相比，他们更容易发生受CYP2D6代谢的药物的已知的A类反应，因为他们对这些药物的消除能力较低。有上述代谢障碍的人群易发生的不良反应，在无此障碍的其他人群中，不管剂量多大也不会发生。例如，有G6PD缺陷的患者，使用奎宁时可能会出现溶血，而其他个体即使奎宁用量很大也决不会发生。
　　G类反应：
　　即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。
　　H类反应：（剂量大小均可能发生过敏反应）
　　即过敏反应，可能是继A类反应后最常见的不良反应、类别很多，均涉及免疫应答的活化。它们不是药理学上可预测的，也不是剂量相关的。因此，减少剂量通常不会改善症状，必须停药。如过敏反应、过敏性皮疹、重症多形性红斑型药疹、光敏性皮炎、急性血管性水肿。
　　U类反应：
　　即未分类反应，为发生机制不明的反应，如药源性味觉障碍，辛伐他汀所致的肌痛、横纹肌溶解症等，气体全麻药引起的恶心、呕吐。
　　（三）按照药品不良反应程度分类
　　一般分为轻度、中度、重度三级。
　　轻度：指轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无需治疗。
　　中度：指不良反应症状明显，重要器官或系统功能有中度损害。
　　重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。

　　三、药品不良反应发生机制
　　1.A型不良反应
　　副作用：是指在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应。
　　产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其他作用就成了副作用。一般都较轻微，多为一过性可逆的功能变化。例如阿托品有抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。在麻醉时利用其抑制腺体分泌，引起的腹胀、尿潴留就是副作用；在用于解痉作用时，口干与心悸就成了副作用。
　　毒性作用：由于患者的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加（剂量过大），在治疗量时造成某种功能或器质性损害。一般情况下，具有明显的剂量反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。例如氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。
　　后遗效应：药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。例如服用镇静催眠药后，第二天早上出现困倦、头昏、乏力等现象。
　　继发反应：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。如长期口服广谱抗生素导致许多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的细菌如耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病等继发感染，也称二重感染；应用抗肿瘤药物引起机体免疫力低下，导致感染。
　　首剂效应：某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。例如哌唑嗪等抗高血压药首次应用治疗高血压可导致血压骤降。
　　停药综合征：或称撤药反应。由于药物较长期应用，致使机体对药物的作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适应状态，主要的表现是症状反跳。例如长期应用肾上腺糖皮质激素类药，停用后引起原发疾病的复发，还可能导致病情恶化。停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。
　　药物依赖性：连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性），一旦停药会产生严重的戒断症状者称身体依赖性。例如反复口服阿片类和催眠镇静药产生精神依赖性和身体依赖性。
　　2.B型不良反应发生机制
　　过敏反应（变态反应）：药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。例如注射青霉素或异种血清引发全身性变态反应，表现皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难甚至过敏性休克致死亡。
　　特异质反应：因先天性遗传异常，少数患者用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。例如：①有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶的人群服用异烟肼药物后出现多发性神经炎；②有些人红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用某些药物如伯氨喹，容易出现溶血反应；③假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。
　　3.C型不良反应发生机制
　　致癌作用：化学药物诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80%-85%为化学物质所致，有些药物长期服用后，可导致机体某些器官、组织及细胞的过度增生，形成良性或恶性肿瘤，这就是药物的致癌作用。致癌作用的出现往往有数年或数十年的潜伏期，且与药物剂量和用药时间有关。要确定与用药的因果关系往往需要进行大量、长期的监测。
　　例：化学物质诱发恶性肿瘤。
　　致突变：指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化。
　　致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用，例如沙利度胺（反应停）。

　　四、药品不良反应／事件的可能原因（常识判断即可）
　　（一）药物因素
　　（1）药理作用
　　产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其他作用就成了副作用。如阿托品用于解除消化道痉挛时，常引起口干、心悸、尿潴留等副作用。如口服药中，脂溶性越强的药物就越容易在消化道内吸收，就更容易出现治疗效果，也更容易出现不良反应。氯喹对黑色素的亲和力大，容易在含黑色素的眼组织内蓄积，引起视网膜变性。
　　（2）药物相互作用
　　联合用药过程中由于药物相互作用带来的不良反应也常有发生，甚至造成严重后果，如抗焦虑药地西泮和催眠药水合氯醛合用可致中枢神经过度抑制；抗血小板药阿司匹林与抗凝血药华法林合用可增加出血倾向；氨基糖苷类与强利尿剂合用导致肾功能损害发生率增加；他汀类药与贝丁酸类药合用可致横纹肌溶解症。
　　（3）药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用
　　例如青霉素类分解产生青霉烯酸可导致过敏。
　　（4）药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响：
　　添加剂如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素，如添加二甘醇作为溶剂或助剂，其在体内水解为草酸，具有强酸性，导致肾皮质损伤和肾衰竭，严重者死亡，如美国l937年的“磺胺酏”和2006年我国“亮菌甲素”事件。
　　（5）药物杂质的影响
　　药物生产过程中，有时不可能把所有的伴随产物都完全分离出来，有时还需加入一些赋形剂等，有些不良反应正是这些物质所引起的。如胶囊染料会引起固定性药物疹，青霉素过敏反应是其中所含的青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质所引起的。
　　（二）机体因素
　　（1）年龄
　　①婴幼儿：器官功能发育尚未健全，药物代谢慢、肾脏排泄功能差、药物容易透过血脑屏障；②老年人：器官功能退化、药物代谢慢、血浆蛋白含量降低，小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性高、药物分布、代谢和排泄快。
　　（2）性别
　　部分药物反应存在性别差异，一般女性比男性多，如保太松、氯霉素引起粒细胞缺乏症的女性和男性比例为3：1，而氯霉素引起再生障碍性贫血的女性和男性的比例为2：1。
　　（3）遗传和种族
　　①种族：动物种属间差异；
　　②人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关（药物代谢酶）。
　　（4）生理状态
　　孕妇用药时需注意避免使用有致畸作用的药物、哺乳期妇女用药需考虑对乳儿的影响。
　　（5）病理状态
　　可影响药效学如患者靶器官的敏感性发生改变；可影响药动学过程。即：
　　①药物的吸收影响因素包括胃肠疾病、药物相互作用、首关效应等；
　　②药物的分布影响因素有药物与血浆蛋白结合的多少、药物与组织的结合等；
　　③药物的代谢影响因素包括肝脏疾病、肝药酶诱导、肝药酶抑制等；
　　④药物的排泄影响因素如肾脏疾病、药物相互作用等。
　　（6）食物、营养状态
　　现在许多食品、饮料中也有不少添加剂，有的甚至直接把一些药物加进饮料。在家畜、家禽的饲养中，有时为了促进生长、改变蛋白质与脂肪的比例等目的，也在饲料中加入己烯雌酚、抗生素、磺胺药等，肉类中残留的药物有时也能引起人体的不良反应。
　　（三）给药方法
　　（1）给药途径 一般来讲静脉滴注、肌内注射相对于口服给药不良反应发生率高。因此，选择给药途径时，应遵循“能口服不肌注，能肌注不输液”的原则。
　　（2）给药间隔和时辰 给药间隔和给药时辰不当。如时间依赖性抗菌药物应一日多次给药。
　　（3）给药剂量和持续时间 给药剂量过大或过小，静脉滴注途径给药未按规定时间使用。
　　（4）配伍和给药速度 药物配伍不当或给药速度不正确。
　　（5）减药或停药 激素、降压药突然停药发生的反跳现象。
　　（四）其他因素
　　（1）环境
　　人们生产、生活环境中许多物理、化学因素不但能间接影响人的生理功能，或者直接危害人体，而且可以影响药物在人体的吸收、代谢和排出，影响药物代谢酶系统，或者与药物发生不良反应的相互作用。
　　（2）生活、饮食习惯
　　①高脂饮食：脂溶性口服药物；②酒后：消化道血管扩张；③长期饮酒：肝功能损害。例如应用甲硝唑及部分头孢菌素类药期间饮酒可能引起双硫仑反应。

　　五、药品不良反应因果关系评定依据和评定方法（因果关系判断）
　　（一）药品不良反应因果关系评定依据
　　药品与不良反应之间的关联性评价较复杂，国际上有很多分析方法，我国使用的分析方法主要遵循下列五条原则：
　　（1）用药与不良反应／事件的出现有无合理的时间关系 如果有则有因果关系存在的可能性，例如青霉素引起的过敏性休克或死亡在用药后几分钟至几小时发生；吩噻嗪类引发肝损害一般为服药3、4周以后出现。
　　（2）反应是否符合该药已知的不良反应类型
　　如果有则有因果关系存在的可能性，如没有则需进一步研究确定是否是新的不良反应。
　　（3）停药或减量后，反应是否消失或减轻
　　如果停药后症状缓解或消除则可认为两者存在因果关系的可能性。
　　（4）再次使用可疑药品是否再次出现同样反应／事件
　　如果用药再次出现相同症状，停药则再次消失，以前确定的因果关系被再次证实，则可认为二者间确实存在因果关系。
　　（5）是否可用患者病情的进展、其他治疗等影响来解释
　　如果能则两者间存在因果关系的可能性小，需综合各种联系后确定因果关系。
　　（二）药品不良反应因果关系评定方法
　　1.Karch Lasagna评定方法该方法 将因果关系确定程度分为肯定、很可能、可能、可疑、不可能5级标准。
　　肯定：用药时间顺序合理；停药后反应停止；重新用药，反应再现；与已知药品不良反应相符合。（符合1-4条原则，除了解释一条，第5条）
　　很可能：时间顺序合理；该反应与已知的药品不良反应相符合；停药后反应停止；无法用患者疾病进行合理解释。（1245，除了可否重复，第3条）
　　可能：时间顺序合理；与已知的药品不良反应相符合；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。（125，不涉及停药后发展、重复）
　　可疑：时间顺序合理；与已知的药品不良反应相符合；不能合理的用患者疾病进行解释。
　　不可能：不符合上述各项指标。
　　国家药品不良反应监测中心所采用因果关系评定方法系在此方法的基础上发展起来的，其评价等级分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价六个等级。
　　2.计分推算法（即法国的归因系统） 本法在病例分析时，针对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。

　　六、药品不良反应监测和报告（了解即可）
　　（一）药品不良反应监测
　　药品不良反应监测虽然不能阻止不良反应的发生，但是它可以及早的监测出来，避免对人类的进一步损害，同时能够为药品的安全性提供证据。目前常用的检测方法有自愿呈报系统、集中监测系统、记录联结系统、病例对照研究等。我国采用自愿呈报系统监测药品不良反应。
　　1.自愿呈报系统 自愿呈报系统又称黄卡制度（yellow card system）因英国的报告卡为黄色而得此名。这是一种自愿而有组织的报告制度，监测中心通过监测报告单位把大量分散的不良反应病例收集起来，经整理、分析因果关系评定后储存，并将不良反应信息及时反馈给各监测报告单位以保障用药安全。目前，世界卫生组织国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法。
　　自愿呈报系统的优点：简单易行，监测覆盖面大，耗资少，可发现罕见的ADR；缺点：资料可有偏差，有漏报现象，且难于避免。
　　2.集中监测系统 集中监测系统是指在一定时间、范围内根据研究目的进行的监测，分为患者源性监测和药物源性监测。患者源性监测即以患者为线索了解用药及药品不良反应情况。药物源性监测即以药物为线索对某一种或几种药物的不良反应进行考察。
　　集中监测系统的优点：结果较自愿呈报制度监测结果可靠、漏报率低，可以计算ADR的发生率以及进行流行病学研究。缺点：耗资大，花费人力物力多，由于监测范围受限制，代表性不强，结果差异大。
　　3.记录联结系统 通过一种独特方式把各种分散的信息（如出生、婚姻、住院史、处方、家族史等）联结起来，可能会发现与药物有关的事件即记录联结系统，它是ADR监察的一种较好方法，计算机的应用，大大有利于这一系统的实施。建立专门系统，费用昂贵。成功的应用如牛津记录联结研究，发现服镇静剂与交通事故问高度相关。
　　4.药物流行病学研究方法
　　（1）病例对照研究 以一组发生ADR的患者和一组或几组没有发生ADR的患者（对照）作为研究对象，比较它们对过去某个或某些因素的暴露是否有关，或暴露程度与ADR发生是否有关。该方法的优点：适用于少见ADR的原因研究，所需样本量小；适用于潜伏期长的疾病，短期内可得到结果；可同时研究一种ADR和多种因素的关系；周期短，费用低。缺点：容易产生偏倚，不能计算率和率比。本研究关键在于进行病例对照研究时，要有很好的设计和正确解释，研究中需注意下列问题：①正确选定研究因素。调查是否成功，在于是否把真正原因包括进来，所以尽可能对所起作用因素多选几个。②病例选择。诊断必须准确无误。③对照组的选择。要考虑到均衡性，如年龄、性别、职业、习惯等一致性0④资料收集。应注意调查表的设计应简洁而全面，调查员的质量控制；可通过谈话，通讯手段直接对研究对象索得，也可利用各种记录如病史卡，死亡登记等。⑤结果分析和解释。利用计算机处理数据，进行相关检验，结果解释的正确。
　　（2）前瞻性队列研究法 按照人群是否暴露于某因素，将人群划分为暴露组和非暴露组，随访观察一段时间，观察这个期间内两组人群发生不良反应的情况，比较两组的结果发生率，以研究暴露和结局之间是否有联系和联系程度。优点：①可收集到所有的资料；②患者随访可持续进行；③可估计相对和绝对危险度；④假设可产生，亦可得到检验。缺点：①资料可能偏；②易遗漏；③假若不良反应发生率低时，为获行统计学检验病例数，就要扩大对象人群或延长时间有难度。④费用高。
　　（二）药品不良反应报告
　　1.我国药品不良反应报告原则可疑即报，报告者不需要待有关药品与不良反应的关系肯定后才作呈报。
　　2.我国药品不良反应的监测范围①上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品引起的所有可疑不良反应。②上市5年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。