支气管哮喘（简称哮喘）是严重影响人们健康的常见病。此前对哮喘发病机制的认识主要停留在 Th2 细胞反应占优势以及由此导致的气道嗜酸粒细胞浸润上，但对免疫应答过程中的重要细胞——抗原递呈细胞在哮喘发病机制中的作用认识不足。作为重要的抗原递呈细胞，树突状细胞（dendritic cells，DC）在哮喘发病机制中的作用近年来逐渐得到重视。研究发现，DC 对吸人性变应原的识别和捕获是哮喘发生、发展的第一步，也是激发Th2 占优势的免疫应答以及后续过敏性炎症反应的前提。DC 连接固有性免疫和适应性免疫，并且在适应性免疫中引起免疫应答或免疫耐受。因此，DC 作为炎症反应的始动、维持及调节细胞之一，目前已成为哮喘发病机制研究中的又一热点。
1 DC 的来源及生物学功能
DC 是一种职业性的抗原递呈细胞，在免疫应答和免疫耐受中起着重要的作用。DC 在细胞表面标志、组织定位和功能方面具有明显异质性。
1.1 DC 的来源及亚群分类 DC 是一种骨髓源性细胞，某些亚群的 DC 与单核巨噬细胞系具有共同的祖细胞，其生长依赖于粒细胞集落刺激因子（G-CSF），在某些炎症条件下，还可以由单核细胞在粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激下发育而来，这些 DC 为的表型为 CD11c+ CD123-mDC； DC 还可从直接由骨髓中的前体细胞分化产生，与 T、B、NK 细胞有着共同前体细胞，其生长依赖于 flt3L 的存在，IL-3（小鼠）或IL-7（人），表型特征为 CD11CD123+，被称为浆细胞样 DC（plasmacytoid DCs，pDCs）。髓样树突状细胞（mDC）表达 Toll 样受体 TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR8 和 TLR10 等；而 pDC 表达TLR7、TLR9，在一些病毒或细菌的刺激下，能够产生分泌大量的 IFN-α。根据 DC 的成熟状态，还可将 DC分为 DC 前体、未成熟 DC、迁移期 DC 和成熟 DC。
1.1.1 脾脏中 DC DC 首次在小鼠的脾中发现，小鼠脾脏 DC 包括两个主要的亚群。这些亚群有上百个基因的表达不同，并且在抗原递呈方面具有专一性。一类为 CDllc+CD8+ 的 DC，最初位于 T 细胞区、边缘区。另一类为 CD11c+ CD8- 的 DC，存在于红髓和衔接通道。这两类 DC 在活化后均迁移到 T 细胞区。CD11c+ CD8+ 的DC 是捕获和交叉呈递凋亡细胞中抗原的主要细胞类型。而 CD11c+CD8-33D1+DC 主要为 MHC-Ⅱ递呈时处理抗原。
1.1.2 淋巴结中 DC 淋巴结包含两类固有 DC，这些 DC 属于 CD11chiMHCⅡ+ 及来源于血液 pre-DC 前体细胞：CD8+ CD205+ 和 CD8+ CD11b+ DC。这两类 DC 似乎和脾脏中的 CD8+CD205+ 和 CD8+33D1+ DC 在细胞表面标志和功能方面相对应。另外，淋巴结中包含通过淋巴液以 CCR-7 依赖的方式从外周组织迁移而来的DC。这些迁移 DC 为 CD11cintMHCⅡhi langerin+ CD40hi，迁移 DC 可以转移周围循环中的抗原给淋巴结固有 CD8+ DC 引起交叉呈递。
1.1.3 非淋巴组织中 DC 皮肤真皮层包括两个 DC 亚群：CD103+ CD11blo Langerin+ 和 CD103-CD11bhiLangerin-DC。CD103+ CD11bloLangerin+DC 与病毒和自身抗原的免疫反应有关，而 CD103-CD11bhiLangerin-DC 的功能尚未明确。肠道中已鉴定出 3 个 DC 亚群，Peyer 斑中的 CD103+CD11blo 及黏膜固有层中的 CD103-CD11bhi 和 CD103+CD11b+DC。其中，对 CD103+ CD11b+ DC 研究较为深入，这群细胞可以转移肠道致病菌至肠系膜淋巴结，和脾脏中 CD8+CD205+DC 的功能相似。肺、肝、肾中也存在这两类 DC 亚群，CD103+ CD11b+ 和 CD103-CD11bhiDC。这些组织中的 CD103+ CDllb+ DC 和脾脏中 CD8+CD205+DC 对应。
1.2 DC 的生物学功能 DC 的主要生物学功能包括抗原的摄取和处理、抗原递呈和免疫激活、参与 T 细胞在胸腺中的分化发育、维持免疫记忆、诱导免疫耐受以及免疫调节等多个方面。
DC 组成性表达 MHC-Ⅱ类分子、共刺激分子、黏附分子参与抗原的递呈。人的 DC 表面分子包括CD11c、HLA-DR 等，共刺激分子包括 CD80、CD86、CD40L、CD2 等。这些表面分子和共刺激分子在始发过敏性疾病的 Th2 炎性反应中有着重要的作用。DC 也能分泌 IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-α等细胞因子及多种趋化因子，参与机体的免疫调节。未成熟 DC 表面表达较少的 MHC-Ⅱ类分子、共刺激分子和黏附分子，体外激发混合淋巴细胞反应（MLR）能力较弱，但表达较多的 FcR 和病原体受体，具有较强的摄取和加工处理抗原的能力。在摄取和处理抗原的过程中，未成熟 DC 逐渐发展为成熟 DC，表面 MHC-Ⅱ类分子、共刺激分子和黏附分子表达逐渐增加，体外激发 MLR 能力增强。成熟 DC 摄取和处理抗原的能力大大降低，而递呈抗原及激活 T 细胞的能力增强。DC 提供 T 细胞激活所需要的第一信号和第二信号，并可诱导 Th0 细胞的分化。DC 能够与 T 细胞结合，为 T 细胞提供 MHCⅠ/ 肽、MHCⅡ/ 肽复合物的第一信号，使相应的CD4+、CD8+T 细胞的 TCR 占据量增加，有利于 T 细胞的激活。DC 还为 T 细胞提供充足的第二信号，成熟DC 表达高水平的 CD80、CD86、CD40 等分子。当同时具备了第一信号和第二信号之后，DC 可以诱导 Th0向不同的方向分化。
2 气道 DC 在哮喘发病机制中的作用
哮喘是一种主要由 Th2 细胞介导的气道炎症性疾病。DC 通过对 Th2 细胞的始动作用在哮喘的起始阶段发挥重要作用。DC 对吸人过敏原适应性免疫调节方面的重要作用已有所认识。DC 不仅将过敏原转移到局部淋巴结，而且起着联系气道微环境和免疫系统的作用。
2.1 气道 DC 的分布及表型 DC 存在于人的包括鼻、气管、支气管、肺泡和脏层胸膜的整个呼吸系统，在实验动物和人类中证实气道黏膜下有一个密集的 DC 网络。DC 大量表达的 HLA-Ⅱ类分子和其独特的形态学特征被作为鉴定 DC 的标志。Jahnsen 等通过一小部分 HLA-DR+ 细胞可以和 CDlc 单抗共染色的实验表明 CD1c+ 可以用来定位支气管上皮组织中的 DC。
2.2 气道 DC 在哮喘发病机制中的作用
2.2.1DC 诱发 Th1 反应 使 Th1 分化的关键细胞因子为 IL-12，IL-12 的主要来源是 DC。接触细菌及其他强危险信号可以引起 DC 的成熟，促进 DC 调控的 Th1 分化。DC 成熟以其胞吞作用的减弱、抗原递呈功能的增强、趋化因子受体的表达改变为特征，成熟后从外周黏膜区回到区域淋巴结并且免疫调节细胞因子包括 IL-12表达增加。诱发 DC 成熟的信号多由 DC 和固有免疫系统其他细胞表达的 TLR 家族模式识别受体转导。强危险信号诱导 DC 产生大量的 IL-12 以促进 Th1 分化，使 DC 倾向于促进 Th1 免疫反应。成熟 DC 产生 IL-12 的最佳条件为 DC 表面的 CD40 和 T 细胞表达的配体 CD40L 结合，再联合 IFN-γ的刺激。已证实表达编码 p35 和p40 链 mRNA 的成熟呼吸道树突状细胞（respiratory tract dendritic cells，RTDC）在接触 GM-CSF、TNF-α及 CD40L 后表达 IL-12，这和它们的强促 Th1 活性相符合。
2.2.2DC 诱发 Th2 反应 目前认为分泌 IL-4、IL-5、IL-9 及 IL-13 的 CD4+ Th2 细胞构成哮喘的多种病理生理特性，包括气道炎症、黏液分泌和气道高反应性。DC 不产生促 Th2 的细胞因子 IL-4，但可能间接的始动 Th2 分化。活化的产生低水平 IL-12 的 DC（IL-12loDC）可能会促进 Th2 分化。因此，使 IL-12loDC 成熟的环境信号可认为是特异性哮喘患者 Th2 偏倚的易感因素。已经发现几种可以使 DC 向 IL-12lo/ 促 Th2 表型成熟的信号，包括低水平的内毒素、TLR2 配体、糖皮质激素和多种 G 蛋白耦联受体激动剂。IL-12 产生减少及活性降低是过敏性疾病患者促 Th2 反应的危险因素。但缺少 IL-12 时，T 细胞不会自发的向 Th2 方向分化。因此，虽然认为减少 DC 产生 IL-12 的量是促 Th2 反应的一个危险因素，但激活 DC 始动 Th2 分化还存在着其他一些机制，可能包括分泌因子及接触依赖信号。
2.2.3 DC 诱导 Treg 的产生 研究证实 DC 可以诱导 T 细胞向 Treg 方向分化。未成熟 DC 对间歇期和（或）初始 T 细胞的作用是有限的，诱导 Treg 的产生需要未成熟 DC 的反复刺激。在无炎症反应存在的体内稳定状态下，未成熟 DC 在体内循环并捕获抗原，经过胞吞作用，DC 依然未成熟，但是它们依旧迁移到区域淋巴结，在此遇到初始 T 细胞，初始 T 细胞接受信号后，分化成 Treg 而非效应 T 细胞。Treg 在抗炎症网络中起着重要的作用，且 Treg 在 Th1/Th2 平衡中起着非常重要的作用，DC 可以通过诱导 Treg 的分化下调免疫反应。
2.2.4DC 诱导 Th17 的产生 Lewkowich 等证实，可产生 IL-23 的肺部 mDC 可以使效应 T 细胞向 Th17 方向分化。早在 2001 年一些学者已注意到哮喘患者血清中 IL-17（目前称为 IL-17A）增加及气道组织中 IL-17 mRNA的表达也增加，提出 Th17 在哮喘发病机制中的可能作用。2008 年 Th17 细胞在哮喘患者的气道中成功定位。Th17 产生 IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22 和 TNF-α等细胞因子，并且可以作用于纤维母细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞以及上皮细胞引起炎症介质及趋化囚子的释放，近来研究发现 Th17 与重症哮喘患者气道中性粒细胞的浸润有密切的关系。
3 DC 在维持气道炎症中的作用
DC 在呼吸道和肺组织中组成一个复杂的网络，在各种促炎症因子的作用下，被迅速募集到炎症部位。气道 DC在哮喘患者受到抗原刺激产生的炎症反应中起着重要的作用。在哮喘动物模型的研究中发现，DC 在过敏性气道炎症的始动和维持方面均有重要的作用。Lambrecht 等利用气传 OVA 致敏的哮喘小鼠模型，引起气管周和血管周 CD4 依赖的嗜酸粒细胞炎症，以及肺部 Th2 细胞因子和 IgE 产物的释放。在利用可以减少 DC 数量的更昔洛韦治疗 OVA 二次攻击致敏的胸苷激酶转基因小鼠时，发现 Th2 细胞因子相关的嗜酸粒细胞气道炎症几乎完全被抑制。证明 DC 在过敏性哮喘的发病机制中对气道炎症的发展和维持起着重要的作用。
4 结语
DC 是哮喘发生、发展中的重要因素，在哮喘的发病机制中发挥着重要的作用。DC 作为重要的专职抗原递呈细胞始动 Th2 反应，引发和维持过敏性炎症级联反应，诱导各种 Th 细胞的产生。因此，研究哮喘发病起点的抗原递呈细胞尤其是 DC，对明确哮喘的发病机制可能有重要的作用，并可能为哮喘的治疗提供指导作用。
