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ASCO2014:HER2+乳腺癌临床管理的进展

2015-02-08  水共山华

 HER2 + 乳腺癌的治疗在过去十年中发生了巨大的变化,周一的主题会议“勇敢新世界:HER2 阳性乳腺癌的现代管理”将就不同分期乳腺癌的 HER2 靶向治疗—从转移性疾病治疗到新辅助治疗展开讨论。

转移性乳腺癌的治疗

纪念斯隆 - 凯特林癌症中心的 Shanu Modi 博士将探讨转移性乳腺癌 HER2 靶向治疗的进展,他将重点介绍几种新路径。

2012 六月,美国食品和药物管理局基于 CLEOPATRA 研究的数据批准 HER2 靶向抗体帕妥珠单抗用于转移性 HER2 阳性乳腺癌的一线治疗。在这项三期试验中随机选择的 HER2 阳性乳腺癌患者分别接受安慰剂加帕妥珠单抗加多西他赛(406 例)或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加多西他赛(402 例)治疗。

Modi 博士回顾了上该项研究的数据,添加帕妥珠单抗治疗的无进展生存期(PFS)危险比为 0.62,进展的风险降低 38%。接受帕妥珠单抗治疗的患者生存率改善 36%。 Modi 博士将讨论预先设定的亚组患者的 PFS 数据,以及帕妥珠单抗治疗的安全性。

T-DM1

“T-DM1 是一款非常重要的新型药物,可用于转移性 HER2 + 乳腺癌的治疗,”Modi 博士在 ASCO 新闻采访时表示。

T-DM1 称为曲妥珠单抗 -emtansine,是一种由 HER2 靶向抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物和微管抑制剂 DM1 物理耦联的一种药物,Modi 博士也讨论了 EMILIA 研究的数据,这一研究推动了 T-DM1 于 2013 年 2 月份被批准用于转移性乳腺癌的治疗。

一项开放标签的 III 期研究随机选择 495 例不可手术切除的局部晚期 HER2 + 或转移性乳腺癌患者接受 T-DM1 治疗,选择 496 例患者接受标准剂量的卡培他滨联合拉帕替尼治疗。T-DM1 显示可增加总生存期(30.9 个月和 25.1 个月),并减少疾病进展的风险达 35%。

Modi 博士也将突出 THER3SA 研究,该研究评估了 T-DM1 单药用于经既往 HER2 靶向治疗后进展的 HER2 + 转移性乳腺癌二线治疗或后续治疗的疗效。患者接受 T-DM1 单药或遵医嘱(TPC)。80% 以上接受 HER2 靶向治疗方案。

与 TPC 组患者相比,接受 T-DM1 治疗的患者其 PFS 几乎翻了一番(6.2 个月 VS 3.3 个月),包括接受曲妥珠单抗为基础的方案治疗的亚组患者。THER3SA 研究的数据建议 T-DM1 是转移性乳腺癌患者的下线治疗选择。Modi 博士也将讨论哪些类型的患者适合哪项治疗方案,并提出了一套可整合使用的方案。

辅助治疗的演变

在乳腺癌的辅助治疗领域,综合化疗方案如阿霉素 / 环磷酰胺 / 紫杉醇 / 曲妥珠单抗(ACTH)或多西他赛 / 卡铂 / 曲妥珠单抗(TCH)都得到广泛使用。会议主席达纳法伯癌症研究所的 Eric P.Winer 博士将探讨紫杉醇和曲妥单抗(ATP 研究)在淋巴结阴性 HER2 + 乳腺癌中的应用。APT 研究的本质是探究在 ACTH 方案的基础上省略阿霉素和环磷酰胺用于小、淋巴结阴性乳腺癌患者治疗时是否可带来显著的临床获益。

APT 研究最初发表于 2013 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会,其目的是明确紫杉醇和曲妥珠单抗辅助治疗小(≤3 厘米)淋巴结阴性(或转移)乳腺癌患者(在随机试验中被排除的典型患者人群)的疗效。这一临床 2 期试验结果显示在化疗的基础上添加曲妥珠单抗辅助治疗可降低复发风险。

Winer 博士将解释本研究中缺少对照组的理由。患者每周接受紫杉醇和曲妥珠单抗治疗(12 次,12 周,40 周后序贯曲妥珠单抗治疗)。中位随访时间为 3.6 年,曲妥珠单抗加标准紫杉醇治疗的临床获益良好。406 例患者中有 10 例(2.5%)出现疾病复发,3 年无病生存率(DFS)令人印象深刻(98.7%)。肿瘤直径为 1 厘米或更小的患者其 DFS 为 99.5% ,类似于激素受体阳性患者或激素受体阴性患者。

Winer 博士还将讨论正在进行中的评估其他 HER2 靶向治疗的相关研究。曲妥珠单抗已被批准用于 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗, ALTTO 和 APHINITY 两项研究正在评估拉帕替尼和帕妥珠单抗的疗效。

ALTTO 研究得到了美国国家癌症研究所和葛兰素史克公司的赞助,该项研究纳入 8000 多名 HER2 + 乳腺癌术后患者。旨在比较拉帕替尼和 / 或曲妥珠单抗这两种 HER2 靶向药物用于以下四种方案辅助治疗的有效性:曲妥珠单抗给药 52 周,拉帕替尼给药 52 周,曲妥珠单抗(12 周或 18 周)和拉帕替尼(28 周或 34 周)顺序给药,或拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗 52 周。当拉帕替尼单药治疗组的无病生存期相比曲妥珠单抗组不可能表现出非劣效性时即终止拉帕替尼单药治疗。

3 期 APHINITY 研究纳入 4800 例患者以比较帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加化疗治疗乳腺癌和曲妥珠单抗结合化疗的疗效。

新辅助治疗的演变

就像 HER2 乳腺癌的治疗方案一样,在其他临床情境中新辅助治疗也发生着演变。美国北卡罗来纳大学教堂山分校综合癌症中心的 Carey 博士,将报道双药 HER2 靶向化疗相比单药 HER2 靶向化疗的优越性的详细数据,并解释新辅助化疗研究的相关问题。她还将对 HER2 阳性乳腺癌的异质性影响治疗缓解率的问题作出解释。

Carey 博士分享了一系列大型随机 3 期研究: CALGB 40601, NeoALTTO, NeoSPHERE, GBG 44, TRYPHAENA, and NSABP B-41 等的数据。这些研究表明拉帕替尼劣于曲妥珠单抗,任何双药 HER2 靶向药物均优于单药使用。然而,某些时候其影响的程度并不大。

2013 年 ASCO 年会上提交的 CALGB 40601 研究的摘要(500 号)显示,拉帕替尼和曲妥珠单抗结合治疗相比曲妥珠单抗单独或拉帕替尼单药使用(上述方案均与紫杉醇药物联合使用)可取得病理学缓解率的若干改善。新辅助化疗的试验终点病理学完全缓解率(PCR)三组分别为 56%,46%,37%。

NeoALTTO 研究还检测了双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼联合化疗的疗效。其研究设计与 CALGB 40601 研究类似,病理学完全缓解率也与之相似。

CALGB 40601 研究中,双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼联合化疗的病理学完全缓解率为 46%,而曲妥珠单抗加化疗组则为 29%,双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼不加化疗的病理学完全缓解率最低,仅为 17%。Carey 博士利用 GBG 44 研究中的数据讨论了拉帕替尼相比曲妥珠单抗的非劣效性。

在美国食品和药物管理局加速批准帕妥珠单抗用于 HER2 + 乳腺癌新辅助治疗的背景下, Carey 博士将讨论 NeoSPHERE 和 TRYPHAENA 研究的数据,正是这些研究加速了该药的审批。对帕妥珠单抗最终批准是基于无事件生存率数据。

Carey 博士称,虽然新辅助化疗研究的数量由于其样本量较小以及病理学完全缓解率可较快得出而增加,病理学完全缓解率的改善与无事件生存和总生存之间的相关性很难量化。

Carey 博士认为,其原因可能在于 HER2 + 乳腺癌的异质性。她对几个大型随机研究中 12000 例女性乳腺癌患者接受新辅助治疗的数据进行汇总分析后得出这一结论。

2013 年 CALGB 40601 研究证明,新辅助化疗研究报告称这种异质性影响缓解。在该研究中,肿瘤亚型(HER2 基因富集,正常,基底细胞样,管腔,管腔 B)显著影响缓解率的变化。

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编辑: 栋梁        

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