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在 2012 年 12 月 26 日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology) 上，发表了我国中山大学附属肿瘤医院陈敏山教授等人的一项研究结果，该研究对射频消融术 (RFA) 结合或不结合经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE) 用于肝细胞癌 (HCC) 的治疗情况进行对比。研究最终发现，对于直径小于 7cm 的 HCC 患者， TACE-RFA 治疗方法在改善患者存活率方面优于 RFA 单一治疗。 研究人员于 2006 年 10 月至 2009 年 6 月期间在单一三级转诊中心，针对 189 例直径小于 7cm 的肝细胞癌患者进行了一项对照试验。患者经随机分配后，接受 TACE 结合 RFA 治疗 (TACE-RFA; n = 94)，或单纯通过 RFA 进行治疗 (n = 95)。该项研究的主要终点为整体存活率。次要终点为无复发存活率，第三终点为不良事件。 在 7 至 62 个月的随访期间，TACE-RFA 组患者中有 34 例患者死亡，RFA 组中则有 48 例死亡病例。在 TACE-RFA 组与 RFA 组中，分别有 33 例患者 VS 52 例患者出现复发。TACE-RFA 组与 RFA 组患者 1 年、3 年及 4 年整体存活率分别为 92.6%、66.6%、61.8% 以及 85.3%、59%、45.0%。TACE-RFA 组患者的整体存活率与无复发存活率均优于 RFA 组患者 (风险比 0.525; 95% CI, 0.335 至 0.822; P = .002；风险比 0.575; 95% CI, 0.374 至 0.897; P = .009)。研究中未出现治疗相关死亡病例。研究人员通过逻辑回归分析发现，治疗分组、肿瘤大小以及肿瘤数量为患者整体存活率的显著预后因素，同时，治疗分组与肿瘤数量为患者无复发存活率的显著预后因素。 研究人员由此得出结论，对于直径小于 7cm 的 HCC 患者， TACE-RFA 治疗方法在改善患者存活率方面优于 RAF 单一治疗。 作者访谈： 这项研究是由我国中山大学附属肿瘤医院陈敏山教授及其团队主持进行的，是中国学者在肝癌治疗领域做出的一项重要进展，丁香园肿瘤频道就这一研究对陈敏山教授进行了采访，访谈详情如下： TACE 是中期肝细胞癌应用最广的治疗措施，而射频消融术则常用于早期肝细胞癌，本项研究将射频消融术与 TACE 相结合，请问这一思路是如何产生的？后续是否有更进一步的研究计划？ 射频消融术是近年发展的比较快的肝癌治疗手段，目前被认为是继手术、介入之后的肝癌的第三大治疗手段，有着微创、操作简单、可反复治疗的特点，多项研究证明其对于小肝癌的疗效与手术切除相似，被认为是不能手术小肝癌的主要替代手段，但目前也有研究显示，射频消融术也可作为可手术切除小肝癌的一线治疗手段。 TACE 现在被认为是中晚期肝癌的主要治疗手段，多项研究证明 TACE 可以提高中晚期肝癌的治疗疗效。但是，TACE 常用于中晚期肝癌并不是等于它不能用于小肝癌，虽然 TACE 单独治疗小肝癌的疗效远远差于手术切除和射频消融，而本研究不是 TACE 的单一治疗，是联合治疗，联合治疗中的 TACE 可发现和治疗一些以前没有发现的微小病灶，并有利于日后射频治疗的施行。本研究的设计是因为射频消融术及 TACE 治疗均有其局限性，二者对于中等大小及大肝癌的控制都相对较差。 TACE 结合射频消融术被认为最具有互补性的，是目前国内外的研究热点：其一，射频消融术前行 TACE 治疗，可以减少肝肿瘤的血流，从而减少射频消融过程中的热流失，从而增加消融范围；其二，射频消融过程中产生的热量可以发挥 TACE 过程中注入的化疗药物的疗效，其三，射频消融术前行 TACE 治疗还可以发现和控制肝肿瘤周围可能存在的微卫星灶，从而增加治疗疗效。 我们之前的回顾性分析显示，射频术前行 TACE 治疗的疗效要优于单独的射频消融治疗，多项回顾性的研究也有同样的结论。我们打算进一步探讨 TACE 联合射频消融术与分子靶点药物联合的疗效，期望能找出更适合肝癌治疗的治疗方案，进一步提高肝癌的治疗效果。 本项研究选择的入组者是从 2256 位肝癌患者中筛选出来的，请问患者的入组主要基于哪些标准，这些标准是如何确定的？ 我们研究制定了比较严格的入组标准：年龄在 18-75 岁之间；单个肿瘤≤7.0 cm 或者是多个肿瘤 ≤ 3 个且每个肿瘤 ≤ 3.0 cm；没有肝静脉及门脉癌栓或是肝外转移灶；有安全的穿刺途径；Eastern Co-operative Oncology Group performance (ECOG) 评分 0 分；既往无治疗史；肝功能 Child-pugh A 及 B 级。另外我们还制定了排除标准：严重的凝血功能紊乱；既往有顽固性的肝腹水、肝性脑病及食管胃底静脉出血病史；有常见 TACE 使用化疗药物过敏史。这些标准是我们查阅既往文献集结合国内肝癌治疗情况制定的，既考虑到与当前大多数研究标准相近，又需要有一点点超前。 论文提到，这是一项单中心，非双盲的研究。请问该研究结果的临床意义主要体现在哪些方面？对临床医生有何具体的指导作用？ 主要有两方面：第一是为肝癌治疗提供了一种新的有效的治疗组合；今后在临床上准备进行射频或者其它方式的消融 (例如微波固化) 前，如果肿瘤较大 (直径大于 3cm) 或者多个时，可以考虑先进行 TACE 治疗，然后再行射频消融，这样可以提高疗效。其二是本研究从临床上证实，通过 TACE 改变了肿瘤微环境和阻断肿瘤微血管后，能提高局部治疗疗效。当然，如果是多中心研究结论，其说服力和循证医学证据更强。 目前尚没有被广泛接受的肝癌治疗标准，在您看来，个中原因主要是什么？ 这个问题确实存在，目前国内外尚没有一个被广泛接受的肝癌治疗标准，包括欧洲肝病协会 (BCLC)、日本、意大利和中国的肝癌治疗标准。其原因主要是肝细胞癌 (一般所说的原发性肝癌中 95% 以上是肝细胞癌，英文 HCC) 的病理生物学比较特殊，与其它肿瘤不同。 HCC 的特殊性表现在以下三个方面：1、大部分病人是因肝炎病毒引起慢性肝炎、肝硬化，最终发展为肝癌，这样就会出现“一人三病”，即每个肝癌病人同时有慢性肝炎、肝硬化、和肝癌三种肝脏疾病，大大增加了治疗的难度。2、影响肝癌预后的因素众多，主要有：肿瘤大小、数目和部位；脉管癌栓、淋巴结与远处转移；合并的肝炎、肝硬化；肝炎病毒的数量与活性等，远远比其它肿瘤的预后因素多。因此，肝癌的临床分期在国际上多年来一直得不到统一，目前国际上常用的有国际抗癌联盟 (UICC)、欧洲肝病协会(BCLC)、日本、意大利、中国香港等多个临床分期。3、肝癌的治疗手段与其它肿瘤亦不同，其它肿瘤多是以手术、放疗、化疗为三大治疗手段，但是肝癌的三大治疗手段是手术、介入(TACE) 和消融治疗(以射频为主)，放疗与化疗不是肝癌常用和有效的治疗方法。 由于上述所提到的肝癌特殊性，特别是临床分期的不统一，就很难有被广泛接受的肝癌治疗标准。以本研究的入选标准为例，我们根本不能采用某一肝癌临床分期的标准去入选病人，而只能够根据临床的实际情况和大家常用的标准去设计入选标准，而不是像其它肿瘤仅写“Ⅱa 期”或“Ⅱb 期”就可以了。当然，我们这样设计的入选标准只要合理，是通常会被国外著名杂志所认可的。  陈敏山教授 陈敏山，医学博士（M.D.,Ph.D.）肝胆科主任，外科教授、主任医师、博士导师、中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员。 学历与教育： 1981 年 9 月－1987 年 7 月 中山医科大学医学系本科毕业，获学士学位 1996 年 9 月－2000 年 7 月 中山医科大学临床医学肿瘤学临床在职博士，获博士学位。 1998 年－1999 年 美国芝加哥大学医学院放射介入科、外科访问学者。 2003 年 澳大利亚墨尔本大学 Austin 医院肝胆外科与肝脏移植中心访问学者。 临床工作： 1987 年起在中山医科大学肿瘤医院腹部外科任住院医生，掌握了腹部肿瘤的诊断和治疗，能独立完成各种腹部肿瘤根治术，如大肠癌、胃癌、乳腺癌的根治术。1992 年开始将 "肝癌研究" 定为专业发展方向，集中精力进行肝癌的临床与实验研究，致力于开展手术切除、射频消融、瘤内药物注射术、肝动脉栓塞化疗、免疫生物治疗、靶向药物治疗等多种手段的肝癌综合治疗。1998 年肝胆科成立后一直在肝胆科工作，专业上以外科为主，多学科兼顾，熟悉肝癌多种学科的治疗方法，是肝癌诊治的多面手，可独立完成高难度的肝肿瘤切除术如巨大肝肿瘤切除术、肝中央型肝癌切除术、肝癌二期切除术等。多年来一直开展肝癌的放射性血管介入治疗与超声介导瘤内无水酒精注射术，有着上千例手术和介入治疗的临床经验。98 年赴美国芝加哥大学进修放射介入和外科，回国后率先在中山大学系统开展肝癌的射频治疗，至今已经完成 1000 多例次的肝癌射频治疗，其中小肝癌 800 多例，位居国内首位。并积累了丰富的经验和过硬的技术，作为中央保健局特聘专家多次参加中央首长的会诊和手术，应邀到国内数十家大医院作肝癌射频治疗的学术演讲和手术操作表演，致力开展、研究和推广“小肝癌的射频微创治疗”，努力提高小肝癌的射频微创治疗效果，达到不用开腹手术便能治愈小肝癌，使其总体疗效接近或达到手术切除。 教学科研： 参加本科生、硕士研究生、博士生、进修医生和临床住院医生的各种教学工作，多次参与编写各类肿瘤学教材，2006 年获博士研究生导师资格。临床科研以 "肝癌的临床研究" 为主要研究方向，开展肝癌手术切除、射频消融、瘤内药物注射术、肝动脉栓塞化疗、免疫生物治疗、靶向药物治疗等多种手段的综合治疗研究。在 2001 年第八届全国肝癌学术会议和第二届中国肿瘤学术会议上首次提出 "小肝癌微创治疗" 的观点，并在会上作了特邀报告。共发表 122 篇论文，其中第一作者或通讯作者 42 篇（SCI 论文 9 篇），主持国家科委九五科技攻关分题、省科委、广州市科委、国家重点学科专项基金、省卫生厅科研基金等多个肝癌研究课题的研究工作，其中 "小肝癌射频微创治疗的研究" 同时得到了广东省科委、广州市科委、国家重点学科专项基金、省卫生厅科研基金共四个部门的资助，并获得 2007 年广东省科技进步二等奖，还参加多项国家级、省级及院级的肝癌研究科研课题。 编辑： 文超 |
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