ASCO2014：未来癌症试验应“小而精”

 美国临床肿瘤学会吁请肿瘤研究者反思未来四种常见癌症的临床试验的设计思路，以期获得更大的收益。在经过数月的评审和公开辩论后，最终的推荐意见稿终于问世。其使命为在因无法付诸实践而被忽视的指南与积极而有现实意义的试验目标间之间寻求平衡。

以胰腺癌为例，专家建议临床试验应以中位总生存率提高 50% 为目标，对于适合接受 FOLFIRINOX 方案 (亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶 + 伊立替康 + 奥沙利铂) 的患者，目标应使中位总生存期延长 4-5 个月；对于适合接受吉西他滨 (健择) 联合或不联合白蛋白结合型紫杉醇 (凯素) 治疗的患者，试验目标应为中位总生存期延长 3-4 个月。

专家推荐选择总生存期 (OS) 而非无进展生存期 (PFS) 作为试验的主要终点，不过专家也承认以 OS 作为主要终点可能带来诸多挑战，比如需要更长时间的随访时间，后研究治疗的潜在混杂效应，以及一线靶向治疗出现疾病进展后对继发性突变采取的二线治疗等。

最后，专家认为，中位总生存期延长 2.5-6 个月 (取决于具体临床情况) 可作为新疗法相对于标准治疗出现最低疗效改善的标准，并以此来定义具有临床意义的结局。

以上推荐意见发表于 2014 年 3 月份的 JCO 杂志 (J. Clin. Oncol. 2014 Mar. 17 [doi:10.1200/JCO.2013.53.8009])。同时指出，获得上述改善幅度的同时还必须保证治疗毒性相对于当前治疗手段未增加或仅有有限增加，毒性较高的治疗方案必须获得更大幅度的总生存期改善才能被视为有临床意义。

专家组委员会主席、美国德克萨斯大学 M.D. Anderson 癌症中心的外科学教授 Lee M. Ellis 博士在接受采访时表示，我们希望试验的发起人能够理解提高临床试验目标的必要性，但他们在接受这些推荐意见时可能会趋向于保守。设计目标不那么高的试验如果能达到试验终点，并能够甄别出哪些患者最可能从介入措施中获益，那么对于这些个别患者而言仍然是有益的。

ASCO 专家委员会所倡导的“小而精” 的试验有赖于基于肿瘤的分子开关来选择靶向治疗适应症患者的能力，而非纳入所有愿意入组的患者。专家组注意到，令人遗憾的是，有许多案例是在未充分理解药物靶点的前提下即开始持续研发靶向药物，因此，也就缺乏与之匹配的伴侣诊断方案以甄别适应症患者亚群。

在随刊述评中，美国俄勒冈健康与科学大学卫生保健管理研究中心主任 David M. Dilts 博士写道，在不明确靶点是否有效的前提下很难开发出合理的靶向药物。随着大型临床研究机构纷纷建立自己的标本库，其中的一些标本已被研究透了，相关的分析技术也会发展得越来越快、越来越好、越来越便宜，上述实质性的风险会在不久的将来得到圆满解决。

为达此目标，专家委员会还呼吁试验申办方为每一项试验建立综合性生物标本库。Ellis 博士表示，建立上述标本库的困难之处包括成本以及试验申办方是否有意愿或是否有能力为此买单。然而，我们相信这笔投入会得到回报，它将有助于我们了解癌症的分子开关，从而为癌症患者开发出更合理的靶向药物。

生活质量

生活质量 (QOL) 问题是每一个工作组讨论的重中之重，然而，推荐意见并未对此给出硬指标。相反，工作组援引 2011 年批准 Janus 激酶 1/2 抑制剂 ruxolitinib(Jakavi)治疗骨髓纤维化一例，来说明如何连续评估特定的癌症相关症状，并以此定义哪些患者结局有临床意义。

长期倡导转移性乳腺癌患者正常生活的 Musa Mayer 女士在接受采访时表示，仅仅涉及生活质量的重要性还远远不够。临床试验必须设计出一整套睿智的、可行的、可靠的、患者自我报告的结局指标，以反映临床疗效。试验观察到的不良事件绝不可能完全反映患者对某种治疗的真实体验。

乳腺癌

对于乳腺癌，专家委员会选择的是未针对疾病转移进行过既往治疗的转移性三阴性乳腺癌。专家建议临床试验应以 OS 延长 4.5—6 个月为目标，同时指出乳腺癌专家工作组未对何为有临床意义的效应量达成共识。目前，这一患者亚群的预后较差，中位 OS 为 18 个月。

肺癌

专家委员会讨论涉及到了两个肺癌人群：非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌患者。专家建议，这两个人群的临床试验应以 OS 分别延长 3.25—4 个月和 2.5—3 个月为目标。目前，这两个患者人群的基线中位 OS 分别为 13 个月和 10 个月。

结肠癌

有关结肠癌的推荐意见是针对经既往所有治疗后仍然出现疾病进展的患者，或者不适合接受标准二线或三线治疗的患者。对于该类患者，临床试验的目标是相对于当前 4—6 个月的基线中位 OS，OS 延长 3—5 个月。

值得注意的是，专家委员会并没有提及达到所有四种癌症的推荐治疗目标所需的成本。不过，ASCO 癌症治疗价值工作组已经开始着手评估特定肿瘤治疗的疗效、毒性和治疗成本。

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编辑： 栋梁