徐兵河教授：ALTTO研究未能改变目前的乳腺癌临床实践

水共山华 2015-02-12

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2014ASCO，徐兵河教授有多项研究在壁报区展示，内容涉及“UTD1 治疗转移性乳腺癌”、“TX 序贯卡培他滨维持治疗转移性乳腺癌”等内容。在今年的 ASCO 现场，徐教授两次对话 ASCO 主席 Clifford A.Hudis 教授，两位专家就乳腺癌的最新进展及热点问题进行了深入探讨，详情请查阅：徐兵河教授对话 ASCO 现任主席 Clifford Hudis 教授：乳腺癌领域研究面面观

ALTTO 研究解读

丁香园：徐教授，您好！非常感谢您接受丁香园的采访！ALTTO 研究的结果和最初的预想不太一样，您觉得这对乳腺癌治疗的临床实践会产生什么影响？

徐兵河教授：这次临床研究的结果和预期不太一样。这项临床试验全球有 800 多个中心参加，总共 8381 个病人入组，是一项大规模的临床研究。这个临床研究最开始是分成 4 组，第 1 组是单用曲妥珠单抗，第 2 组是单用拉帕替尼，第 3 组是联合使用曲妥珠单抗和拉帕替尼，第 4 组是序贯给药，结果在中期分析的时候发现拉帕替尼的效果不如曲妥珠单抗，所以就终止了。

这次会议报道的是中位随访时间 4.5 年的结果。最初预计的中位生存期达到 4.5 年或者 DFS（无病生存期）事件数达到 850 个，实际上只达到 550 个，联合用药组的 DFS 事件数是 88 个，对照组也就是单药曲妥珠单抗是 86 个，P 值是 0.046。序贯治疗和单药曲妥珠单抗相比没有统计学差异。这样的结果实际上没有达到预设的目标，预设的 P 值更低，目前认为这两者没有显著的差异，所以是阴性的结果。

NeoALTTO 研究和 ALTTO 研究是姐妹实验，NeoALTTO 实验是新辅助治疗试验，证实联合应用两个靶向药物（拉帕替尼和曲妥珠单抗）比曲妥珠单抗单药疗效要好，pCR 率明显提高，具有统计学差异，所以过去认为ｐCR 率可以转化为生存率。

但是 ALTTO 研究不能将 pCR 率可以转化为生存率，所以大家对病理完全缓解率（pCR 率）的改善是否等同于无疾病生存率和总体生存率的改善又有些争议。根据这个临床试验结果，目前认为联合治疗并不能改变临床实践，仍然是使用单药曲妥珠单抗，联合用药治疗还不推荐。

这个临床试验还是有一些局限性，比如说使用曲妥珠单抗的病人 90% 以上都能用满一年，在拉帕替尼这一组只有 60% 用到一年，但即使联合治疗的病人没有用满一年也不影响效果。为什么没有用到一年，因为病人有比较重的不良反应，耐受性不好，出现腹泻、皮疹等，严重的腹泻在转移性乳腺癌病人可以耐受，因为有疗效，所以会忍受；但术后辅助治疗的病人没有看到明显疗效，而且对生活质量影响大，持续时间长，就不愿意用满一年。这是第一个局限性。

第二个局限是无病生存期的事件数没有达到预设的值。虽然随访时间是 4.5 年，但是两组病人都活得挺长，4.5 年内没有病人出现复发，所以事件数还没到预计的目标。有没有统计学差异现在还不清楚，后面还需要进一步随访，但至少目前还不能改变临床实践。

丁香园：您刚才也提到通过 ALTTO 研究，大家对 pCR（病理完全缓解率）的改善是否导致 OS、PFS 的改善争议比较大，您是如何看待乳腺癌的辅助化疗中使用 pCR 作为疗效的主要评价标准?

徐兵河教授：这还需要进一步观察，但是获得 pCR 的病人从很多临床试验结果来说预后确实是要好些，尤其是三阴乳腺癌、特殊亚型的乳腺癌，pCR 和总体生存确实有些关系。但是对于 luminal A 型的病人后面还需要内分泌治疗，pCR 和总体生存没有显著相关，没有达到 pCR 的病人后面通过内分泌治疗也可以改善总生存。

UTD1 治疗转移性乳腺癌

丁香园：UTD1 联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的研究确定最大疗程是 6 个周期，最初在实验设计上这个时间是如何界定的？

徐兵河教授：当时做的是 II 期临床试验，按道理可以一直用到病人不能耐受的毒性，因为主要研究终点为客观缓解率（ORR），不是 PFS，6 周期的治疗病人基本能达到有效，再延长时间也不会进一步提高 ORR 率，所以在 II 期试验的时候是这样考虑的。但是到 III 期临床试验的时候就会考虑 PFS 和 OS，可能会一直会用到疾病进展。

丁香园：使用 UTD1 的主要毒性为周围神经病变，这种不良反应的发生情况如何？是否可逆转

徐兵河教授：UTD1 是埃博霉素类似物，目前上市的埃博霉素是伊沙匹隆，当时我们也参加了伊沙匹隆的 III 期临床试验，伊沙匹隆联合卡培他滨与卡培他滨单药治疗相比结果显示联合组比单药组 PFS 长，但是毒性也比较大。

毒性主要包括两方面，一个是神经毒性，另一个是骨髓抑制，三度、四度骨髓抑制的发生率很高，超过 70％，神经病变的发生率也很高，病人恢复时间长。

基于这个结果美国 FDA 批准伊沙匹隆上市，作为蒽环和紫杉失败的病人联合用药的选择，但是在日本、欧洲、中国都没有批准上市，因为考虑到延长的 PFS 不是特别长，而且毒性太大，评价一下临床受益和风险的关系，受益没有显著超过风险。

我们研究的埃博霉素类似物 UTD1 和国外上市的伊沙匹隆不太一样，首先是疗效，单药使用有效率是 26%，联合用药是 40%，比伊沙匹隆高。其次，PFS 也达到 8 个月左右，比较长。UTD1 和伊沙匹隆的毒性、安全谱也不一样，没有看到三度以上的骨髓抑制，在国外是超过 70％的，血液系统的毒性几乎很少。

神经毒性也有，因为是既往使用紫杉类失败的病人使用 UTD1，本身就有神经毒性，再使用 UTD1 会使神经毒性加重，但是神经毒性的发生率比国外要低，恢复时间也短一点。很多病人的症状可以减轻，很小一部分病人能够完全消失。有的病人 3 级的神经毒性可以降到 1 级，但是有些病人恢复得就比较慢。

丁香园：关于 UTD1 的 III 期临床研究正在进行，你觉得在 III 期研究中主要解决的问题有哪些？

徐兵河教授：主要看疗效，能不能延长病人的 PFS。III 期临床研究是卡培他滨联合 UTD1 及卡培他滨单药治疗转移性乳腺癌的对比研究，是多中心的临床研究，所以看能否延长 PFS 和 OS。第二个是毒性，毒性是大家比较关注的问题。扩大样本量后毒性是减轻还是升高也是 III 期临床研究需要进一步关注的，只要疗效提高并具有安全性，就是有价值的结果。

TX 序贯卡培他滨维持治疗转移性乳腺癌研究解读

丁香园：关于比较 TX 序贯卡培他滨和 NX 序贯卡培他滨治疗转移性乳腺癌的疗效的临床研究，最初是如何设计考虑的？

徐兵河教授：多西他赛联合卡培他滨（TX）是 NCCN 指南中推荐治疗转移性乳腺癌的一线联合化疗方案，但是目前还没有很好的替代方案，如果有些病人不能使用 TX 方案怎么办呢？我们在一些 II 期临床研究中发现 NX（长春瑞滨联合卡培他滨）也有效，国外的一些 II 期临床研究发现这个联合也有效。所以我们就研究比较这两个方案哪个更好一些。

第二方面，病人长期使用联合化疗方案耐受性很差，所以看看６周期治疗后单药维持治疗能否有更好的效果，比较序贯和单药治疗的效果，结果有点出乎意料，显示多西他赛联合卡培他滨效果更好一些，使用 TX 方案的一组病人 PFS 是 7.8 个月，NX 一组是 6.6 个月，还是有差别的。

丁香园：NCCN 指南中提到对于孕激素受体阳性的患者是否使用内分泌治疗对效果影响比较大，那么本次试验是否对患者使用内分泌治疗呢？

徐兵河教授：联合用药期间肯定不使用内分泌治疗。受体阳性的病人是以内分泌治疗为主，但是有一部分病人还是需要先做化疗，比如肿瘤负荷比较大、内脏转移、无病生存期比较短或者病人不愿意做内分泌治疗，因为病人比较关注肿块是否缩小，而内分泌治疗起效比较慢。因此部分受体阳性病人比较年轻、肿瘤负荷大、肿瘤发展速度比较快就可以选择联合化疗。但是进入临床研究的病人就单用化疗，不使用内分泌治疗。

丁香园：在这项研究中，临床上有没有好的干预或者改善手足综合征的方法？

徐兵河教授：手足综合征没有特异性的治疗方法，比如使用护手霜等，反应比较大就将药物减量。出现手足综合征部分病人是和剂量有关，而有的病人是体内缺乏药物代谢酶，而有的病人几乎没有什么反应。我发现手足综合征会在前两三个周期的化疗中就会出现，如果不出现，在后面 6 个周期的化疗中也很少出现。

丁香园：本次 ASCO 会议关于乳腺癌的研究也非常多，您关注的热点研究有哪些方面呢？

徐兵河教授：肿瘤现在是分子分型的时代，所以不同的类型就会有不同的关注热点。首先对于 Her 2 阳性的病人会关注靶向治疗，看有没有新的靶向治疗药物、前期的临床试验结果怎样；另一个就是有没有针对 Her 2 阳性病人的新临床试验以及结果怎样，比如 ALTTO 试验的结果就是比较重要的。

其次，关注不同的靶向药物和化疗药物以及内分泌治疗联合使用等新的用药方法，对于受体阳性、Her 2 阴性的病人可以关注有没有新的内分泌药物问世，除了内分泌治疗有没有和其他药物的联合治疗。

三阴乳腺癌是比较特殊类型的乳腺癌，是以化疗为主。我们可以关注有没有新的化疗药物以及药物组合，目前认为铂类药物比较好，但在辅助治疗里还没有资料，铂类药物的地位还是肯定的，在化疗药物方面目前还没有明显的突破。

我们可以关注有无新的靶向治疗药物，以前的靶向治疗药物 PARP-1 抑制剂 BSI-201，II 期临床试验的结果非常好，III 期结果是阴性的，为何扩大样本量以后是阴性的结果呢？

分析后发现三阴乳腺癌还可以分为更多的亚型，对于 BRCA 1 和 BRCA 2 突变的病人 PARP-1 抑制剂比较敏感，效果较好。目前仍然有公司在研究 PARP-1 抑制剂对 BRCA 1 和 BRCA 2 突变病人的疗效，开展临床试验，一组单用化疗，一组加用 PARP-1 抑制剂，观察比较两者效果如何？

另外在新辅助治疗里可以看到化疗联合 PARP-1 抑制剂再联合铂类药物，可能 pCR 率更高。总之，对于三阴乳腺癌，除了化疗之外，还需要继续探索新的治疗方法。

丁香园：BRCA 1 和 BRCA 2 突变在中国人群的发生率如何？

徐兵河教授：现在还没有整个人群的统计数据，国内对家族性乳腺癌研究比较多，BRCA 1 和 BRCA 2 突变在三阴乳腺癌中比较多，其他类型的乳腺癌也有，但是没有明确哪种人群发生率更高，总的突变率是多少，需要进一步探索和数据统计。

丁香园：好的，再次感谢徐教授接受我们的采访，祝您工作顺利！

采访小记

本届 ASCO，徐兵河教授有多项研究入选 Poster 展示，在今年的 ASCO 大会上引起了极大关注，壁报展示期间，前来学习交流的人络绎不绝，徐教授早上八点即到壁报区与前来的中外专家进行交流讨论，一上午都忙得不亦乐乎。壁报结束后，徐教授就相关研究接受小编采访时，此时徐教授由于上午用嗓过度，几不能言，徐教授坚持用笔记录自己的看法和解读，认真的态度令人动容，堪称“学为人师，行为世范”的楷模。