乳腺癌ALTTO药物试验：结果虽失望，意义却深远

HER2 阳性乳腺癌辅助治疗中，两种 HER2 靶向治疗并不优于一种，尽管新辅助治疗试验发现两种联合效果更好。根据 ALTTO 试验结果，HER2 阳性早期乳腺癌患者手术后，在曲妥珠单抗标准治疗基础上加用拉帕替尼没有延长生存期，却增加了治疗毒性。

由布鲁塞尔自由大学肿瘤学副教授 Piccart-Gebhart 博士报道的结果，让那些预期 ALTTO 试验可以进一步确认 NeoALTTO 试验阳性结果的专家大吃一惊，NeoALTTO 试验评估了术前乳腺癌的联合治疗。

当这一试验结果在 2014 年 ASCO 年度会议上公布时，斯坦福大学医学院的 George Sledge 博士说道：“这次失败向我们启示了什么？简单的说，我们在 HER2 阳性乳腺癌辅助治疗中将不会应用拉帕替尼，不只是因为这种药物没有增加获益，还因为联合用药产生了更大的毒性反应。这一结果让人非常失望，不只是对于研究者来说，对于整个领域同样如此。”

ALTTO 试验是最大的 HER2 阳性乳腺癌辅助治疗试验，共纳入了 8381 位新诊断的早期乳腺癌患者。所有的患者都接受了手术和化疗，她们被随机分配到 4 个治疗组：曲妥珠单抗单药组、拉帕替尼单药组、曲妥珠单抗和拉帕替尼同步治疗组，以及曲妥珠单抗和拉帕替尼顺序治疗组。4613 位患者完成化疗后进行 HER2 靶向治疗，3768 位患者同步进行化疗和 HER2 靶向治疗。

拉帕替尼单药组因为缺乏研究意义在早期就已停止，该组的结果尚未公布。

中位随访 4.5 年后，该研究的结果没有发现曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗后增加了获益。3 组患者表现良好，但同步组和顺序组的无病生存率并没有显著高于曲妥珠单抗单药组，同步组和顺序组的总体生存率也都没有显著高于曲妥珠单抗单药组。

联合治疗中毒性反应的增加是符合预期的，并没有像疗效分析那样让人吃惊。腹泻、皮疹和肝胆副反应在同步治疗组中的发生率高于曲妥珠单抗单药治疗组。发热性中心粒细胞减少症在各组中的发生率都低于 1%。

Piccart-Gebhart 博士提到：“心脏安全性是非常突出的，这是 ALTTO 试验非常重要的一个方面，大约 97% 的患者接受了蒽环类药物治疗，但心脏事件发生率低于 1%”。这提示当曲妥珠单抗作为含蒽环类方案的一部分时，将比我们预期的更加安全。

对未来研究的深远影响

ASCI 主席 Clifford Hudis 博士认为，ALTTO 没有重现早期 NeoALTTO 试验的结果，这将对以后乳腺癌药物的研究产生极大极深远的影响。Sledge 博士讲到：“ALTTO 合理的验证了一个假设，即病理完全缓解率的改善与无病生存期的改善相关。”

Isaacs 博士解释道：“病理完全缓解是近期 FDA 加快批准另一项应用于新辅助治疗的 HER2 单克隆抗体——帕妥珠单抗的驱动力，缓解率被当做长期临床结局的替代性指标。但这引发了一个问题，即两者是否真的具有相关性。”

Sledge 博士最后讲到：“该试验让我们反思早期乳腺癌新药发展的途径，如果我们从 ALTTO 试验中学会了什么，那就是没有什么可以替代合理严谨明确的临床试验。”

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编辑： oncol202