作者：傅强 许关煜 李敏华
健康长寿是人类孜孜以求的目标之一。近年雷帕霉素化合物延长动物寿命的一系列研究结果取得了明显进展，一项在健康志愿者中进行的试验数据更是引起了广泛注意。近期《科学美国人》（Scientific American）和彭博新闻社（Bloomberg.com）等相继发表专题文章作详细介绍。本文系综合相关报道和科技文献披露的重要信息写就，提供读者参考。
上世纪 70 年代，苏伦 · 塞加尔（ Suren Sehgal ）从复活节岛土壤样本中发现了一种能分泌具有潜在抗真菌活性化合物的细菌 —— 吸水链霉菌（ Streptomyces hygroscopicus ），塞加尔将该细菌的代谢物纯化，并命名为雷帕霉素（ rapamycin ），寓意它出自复活节岛，当地称复活节岛为“雷帕努伊”（ Rapa Nui ）。
1987 年，塞加尔发现雷帕霉素时所在的 Ayerst Laboratories 制药公司被惠氏收购，塞加尔带着当时私下藏着的一些雷帕霉素继续该细菌的研究工作。塞加尔发现，除了抗真菌性能，雷帕霉素还能抑制免疫系统，它能抑制身体对新的（异体）肾脏或其它器官的自然排斥反应。 1999 年，美国 FDA 批准雷帕霉素作为免疫抑制剂用于器官移植患者。
像青霉素那样，雷帕霉素是一种生物药物，因此它没能获得专利授权，然而它的衍生物可以申请专利。它现在常规地被用于心脏支架涂层，以防止结疤和栓塞，雷帕霉素衍生物也已被批准用于某些肾、肺和乳腺癌。惠氏公司以 Afinitor 商品名销售并用于癌症治疗的一个雷帕霉素衍生物 [Everolimus Tablets ，依维莫司片 / （在我国注册名）飞尼妥 ] 和用于器官移植的 Zortress （ Everolimus Tablets ， 依维莫司片）， 2012 年其销售额超过 10 亿美元。 [ 辉瑞公司在 2009 年收购兼并了惠氏公司，也销售一种版本产品 Rapamune （ Sirolimus Oral Solution ，西罗莫司口服溶液 / 雷帕鸣） ]
现在看来，这可能仅仅是个开始。在过去十年中，雷帕霉素已经显示出有希望作为一种特殊的药物，不仅可通过延缓衰老治疗相关疾病，如癌症、心脏病和阿尔茨海默病的发作，而且能延缓正常的衰老进程。
华盛顿大学抗衰老生物科学家马特· 凯伯兰（ Matt Kaeberlein ）表示，该药似乎延迟“与年龄相关的多种不同器官系统衰退，而是否能从根本上延缓衰老的过程，这正是我们所期待的答案。”凯伯兰称：雷帕霉素的希望在于它可以作为一个在人们的生命后期对致命慢性疾病的影响因素发挥作用，像我们现在通过降低胆固醇防止心脏疾病这样的方式来对付衰老的药物。凯伯兰认为：说到底这属于预防医学范畴，他正领导着一项在犬身上进行的雷帕霉素研究。
而以膳食补充和药物延长寿命理论的领头批评者，伊利诺伊大学公共健康教授 S ·杰伊·奥利尚斯基（ S. Jay Olshansky ）认为并非所有人都对抗衰老药心悦诚服。他认为，迄今没有任何干预办法已被证明可以延缓、终止或逆转人类衰老，但奥利尚斯基也欢迎像雷帕霉素那样的药物问世，不过他不认为人们对它已经有足够了解，他表示需让科学来说明它的作用，并且首先评估这些干预措施的安全性和有效性。
雷帕霉素已被证实可以延长小鼠的生命，但特别令人兴奋的是它的作用途径已被揭示。
2009 年，一项由美国国立卫生研究院（ NIH ）资助的大型研究确定了雷帕霉素及其衍生物可延长小鼠生存时间。 NIH 的科学家给 20 个月龄小鼠使用雷帕霉素，接受雷帕霉素的雄性小鼠生存期延长 9 ％以上，雌性小鼠的寿命延长了 14 ％，这大致相当于让 60 岁的女性顺利度过了她们的 95 岁生日。研究人员曾打算从较低龄小鼠开始研究，但受到技术困难的限制，科学家们不知道以大龄小鼠作试验是否能够取得明显结果，因为延长生命期时间可能较短。然而，尽管如此，雷帕霉素使雄性小鼠的寿命最多延长 101 天，雌性小鼠的寿名最多延长 151 天，平均相当于人类寿命约 13 年，这项研究结果发表在 2009 年 7 月 9 日 出版的《自然》（ Nature ）杂志。
德国退行性疾病中心的丹 DanEhninger ） Cell Mol Life Sci
雷帕霉素能延长小鼠寿命，但这是否代表它只是抑制致命的肿瘤性疾病。 2012 年 8 月在《衰老细胞》（ Aging Cell ）发表的一篇研究报告揭示：接受雷帕霉素的小鼠许多形式年龄相关的变化，包括心脏、肝脏、肾上腺、子宫内膜和肌腱，以及在年龄依赖性活动能力下降发生较慢，充分表明雷帕霉素除了可能对肿瘤疾病产生有益的作用外可多方面延缓小鼠衰老。
最近在《科学转化医学》（ Science Translational Medicine ） —— 《科学》（ Science ）杂志系列的分册发表的在志愿者身上进行的一篇研究报告更是一个突破（见后）。
雷帕霉素是在细胞生物学根本层面产生作用效果。 20 世纪 90 年代初，诺华公司的前身山德士（ Sandoz ）的科学家们发现，雷帕霉素分子抑制一种关键的细胞通路来调节生长和新陈代谢。这一途径最终被戏称为“雷帕霉素靶标蛋白”（ target of rapamycin ， TOR ），并且它被发现存在于从酵母到人类万物中。在哺乳动物中，它被称为哺乳动物靶标（ mTOR ）。
人们发现，饥饿状态下，细胞会降低 TOR 的活性，抑制自身生长。之前，老年学家就已经观察到类似的现象： 1935 年，美国康奈尔大学的营养学家克里夫·麦凯伊（ Clive McCay ）发现，减少幼鼠供食可使它们生长发育迟缓并且寿命延长。还有一些研究证实，限制能量摄入可以延长从酵母、蜘蛛到狗的多个物种的寿命，在猴子身上也有类似效应。如果恒河猴自幼年起减少 1/3 能量摄入，可使寿命延长 30~40% ，衰老明显延缓。发现与 TOR 相关的关键途径的南加州大学教授瓦尔特·隆戈（ Valter Longo ）则直接指出：定期禁食也会关闭相同的路径，且不产生副作用。
mTOR 就像一家工厂的断路器：当它被激活时，细胞进行生长和分裂，消耗营养并生产蛋白质。当 mTOR 信号被关闭，“工厂”转换到保护模式，如细胞清理，并通过一种叫做“自噬”过程回收老化蛋白质。研究人员认为热量限制能延长动物寿命的原因之一，是因为它可使这种 mTOR 通路趋于关闭和加快“自噬”。而雷帕霉素也能做同样的事情，只不过它是一种“没有‘啃食’的饥饿”。加州诺瓦托的巴克（ Buck ）衰老研究所首席执行官布赖恩·肯尼迪（ Brian Kennedy ）提出，“雷帕霉素真正的作用在于使身体系统减少营养消耗”。
将雷帕霉素作为抗衰老药的障碍在于雷帕霉素对免疫系统的抑制。免疫系统本已衰退的老年患者接受这种药物会使他们更加容易受到危及生命的感染。许多科学家和医师认为这一事实成了将它作为抗衰老药的致命伤。
不过《科学转化医学》（ ScienceTranslational Medicine ， 2014 Dec24;6(268):268ra179. ） —— 《科学》（ Science ）杂志系列的分册发表的一篇报告更是一个突破消息。在澳大利亚和新西兰志愿者身上进行的一个雷帕霉素衍生物依维莫司（ everolimus ， RAD001 ）试验证明：使用有限剂量可以改善老年患者的免疫应答。 200 多名 65 岁及以上志愿者接受实验药物或安慰剂，几周以后注射一剂流感疫苗（美国 65 岁以上老人中 90% 死于流感相关疾病）。用药组志愿者得流感疫苗的应答比对照组增加 20% ，即使注射较低剂量也能增进免疫反应，这是世界从事人类衰老研究的科学家的重大事件。纽约爱因斯坦医学院衰老的研究主任尼尔·巴尔齐莱（ Nir Barzilai ）将这个项目的结果视为是抗衰老药开发的重要里程碑。
这项研究首次向人们显示，在被研究人群中雷帕霉素化合物似乎能促进免疫应答的各个方面，增强流感疫苗的效果。“它似乎能调节免疫应答，而不是抑制免疫反应，”巴尔齐莱（ Barzilai ）指出。而诺华公司为该研究付出了很大代价。
在大多数情况下，大型制药公司总是回避抗衰老课题，这类项目传统上一直被认为是一种虚幻的浪费钱财的陷阱。 2008 年，葛兰素史克公司曾经花费 7.2 亿美元收购 Sirtris 制药公司， Sirtris 是由专门从事以白藜芦醇（ resveratrol ）为基础的药物开发的哈佛大学教授戴维·辛克莱尔（ David Sinclair ）创立的一家生物技术公司。而白藜芦醇则是在生产红酒的葡萄皮中发现的一种抗真菌化合物。当年，白藜芦醇在美国媒体被铺天盖地作了大量报道，包括老牌电视新闻节目《 60 分钟》、《纽约时报》和著名媒体人芭芭拉·沃尔特斯（ Barbara Walters ）主持的多裆节目都扮演了积极的角色。据称白藜芦醇是“法国悖论”的根基 —— 虽然法国人吃高脂肪食物，但他们仍保持健康。当年在《自然》杂志发表的一篇报告被大肆宣传，说是喂食高脂肪饲料提示接受白藜芦醇的小鼠生存时间更长。该研究发表后，含白藜芦醇保健品销售急剧飙升，从基本为零飙升至每年约 1 亿美元。但开发的所有药物在人体试验中均以失败告终， 2013 年，葛兰素史克公司关闭了其旗下的 Sirtris 公司部门，并遣散了全部员工。
华盛顿大学的凯伯兰指出，“雷帕霉素和白藜芦醇之间的区别是雷帕霉素真正是像报道的那样产生效果，而白藜芦醇则不。”凯伯兰早先就是一位白藜芦醇的批评者，他表明：其实白藜芦醇从来没能使正常小鼠延长寿命或延缓衰老，它仅对肥胖小鼠有一点点作用。
雷帕霉素已被发现可以减少年龄相关的骨质流失，逆转心脏衰老，并减少小鼠的慢性炎症。它甚至显示出可以逆转阿尔茨海默病。诺华公司的研究首次在健康老人中检验了雷帕霉素对衰老相关参数的影响。
不过，这些发现并不意味着人们现在可以要求医师给自己处方 mTOR 抑制剂，这对健康人而言太过冒险。雷帕霉素除了可能抑制免疫外，其副作用还包括口腔溃疡和受损伤口难以愈合。必须在掌握更多的安全性数据之后，雷帕霉素才可在健康人群中使用。
诺华公司的研究人员试图通过在确定的时间给予非常低剂量雷帕霉素，以避免其免疫抑制副作用。他们发现在停药后它的好处仍可持续很长间。但亚利桑那大学和亚利桑那老龄中心主任扬科·尼古里奇 - 祖季奇 （ Janko Nikolich-Zugich ）说： 诺华公司的这项研究还远没有明确。 上述这项研究测定了雷帕霉素对一种疫苗，而不是传染性病原体的应答。尼古里奇 - 祖季奇 担心雷帕霉素会阻止免疫细胞的迅速复制，从而不足以抵御病原体的入侵。他对 mTOR 抑制剂在涉及感染的场合可能产生的作用存有疑虑。
将于 3 月启动的 一项 创新的试验可能解决一些问题。凯伯兰及其在华盛顿大学的同事丹尼尔·普罗米斯洛 （ DanielPromislow ）计划在中年宠物犬身上测试小剂量雷帕霉素。研究将持续数年时间，目的不在于延长犬的寿命，而旨在测试它对关键性衰老相关参数，如动脉硬化和心脏功能的影响。如获成功，雷帕霉素及其衍生物最终可能成为犬类的首个抗衰老药。
去年 9 月，诺华公司董事长约尔格·莱因哈特（ Joerg Reinhardt ）公布了该公司抗衰老研究的新计划。他在瑞士巴塞尔的药物开发发布会主题演讲中说：“长久以来药物研究开发活动的生产力在无情下降。”他认为，老年用药研究开发是一块沃土：确定与衰老相关的途径和蛋白质有可能找到有前途的药物靶标。通过调整到正确途径，研究人员可以在理论上防止一系列年龄相关的疾病。
不单单诺华公司在作这方面的工作：总部位于芝加哥的 AbbVie 公司与一家谷歌创建的抗衰老研究机构结成了投资额达到 7.5 亿美元的合作伙伴关系。
雷帕霉素并非是唯一的可能具有抗衰老作用和前景的已被广泛使用药物。数百万糖尿病患者服用的一种名为二甲双胍（ metformin ）药物已经存在了几十年，有数百万人长期服用，以降低血糖水平。就像雷帕霉素一样，二甲双胍在一项美国联邦政府资助的试验中显示能延长小鼠的寿命。而且有证据表明，这可能在人身上复制。糖尿病通常使人的寿命缩短约 5 年时间。但大量的回顾性分析发现，服用二甲双胍的糖尿病患者较非糖尿病患者死亡率低 15 ％（来自许多相同医师诊疗室的数据）。肯尼迪说：“我认为，这表明二甲双胍实际上是针对衰老的。”因此，二甲双胍也许是一种选择，但还需要进行很多研究来检验它的作用。这种药物最经常的用途是治疗糖尿病 —— 虽然具体机制尚不清楚，但它确实能阻断 TOR 信号通路，激活另一个与衰老相关的酶 AMPK （能量限制也可以激活该酶），促进细胞的应激反应。
不过，抗衰老药开发面临的问题与葛兰素史克公司受挫的经历没有实质差别：美国 FDA 不太可能批准任何药物“治疗”衰老，因为衰老不被视为一种疾病。另一个障碍是给健康人群使用的药物即便有效，也需要符合很高的安全标准。“它的副作用必须比阿司匹林少”圣安东尼奥得克萨斯大学健康科学中心药理学家兰迪·斯特朗指出， 2009 年他曾在美国国立卫生研究院供职。
这也许可以解释为什么诺华公司将针对特殊疾病的药物，采取循序渐进的策略，诺华公司在马萨诸塞州剑桥的生物医学研究所负责人马克·菲什曼（ Mark Fishman ）博士称，“我们需针对治疗用途，而不是寻找将可使每个人都活到 120 岁的药丸。”
有人认为雷帕霉素获准使用已超过 15 年，没有严重问题的报告。文献报道的副作用并不超过阿司匹林，大有跃跃欲试的架势，但诺华强烈反对作标示外使用。在一封对公众的电子邮件中，公司发言人马里埃伦 · 加拉格尔（ MariellenGallagher ）称：“目前说低剂量雷帕霉素是否能延长人类寿命还为时过早。需要在临床试验中证实有利的风险 / 受益比，以确定如雷帕霉素等 mTOR 抑制剂在人类衰老相关疾病中可接受的安全性和有效性。”
在这里再继续本文开篇人物塞加尔的故事：据他的儿子阿贾伊 说：自从 1998 年塞加尔被诊断出患有癌症之后，就开始服用雷帕霉素，尽管当时它还没有获准任何用途。塞加尔有一种直觉，雷帕霉素可能有助于延缓他的癌症发展，当时癌症已经转移到他的肝脏，蔓延至其它器官。他的医师预言他只剩下两年可活，但结果他生存了更长时间，因为肿瘤似乎进入了休眠状态。唯一的副作用是他出现了口腔溃疡，这是付出的一个相对小的代价。
但在 2003 年，患癌五年后，塞加尔时年 70 岁，他决定停止服用这种雷帕霉素。他告诉他的妻子：否则他就永远不知道雷帕霉素是否真能阻止他的癌症恶化。遗憾的是，随后肿瘤复发，他在数个月内很快死亡，他儿子阿贾伊 说。“在他临终前，他告诉我说：他所做最愚蠢的事情是停止服用雷帕霉素。”如果雷帕霉素有朝一日可被作此用途，塞加尔也功不可没。
苏伦·塞加尔（Suren Sehgal）阿加·塞加尔（Ajai Sehgal）
马特·凯伯兰（Matt Kaeberlein）
S·杰伊·奥利尚斯基（S. Jay Olshansky）
克里夫·麦凯伊（Clive McCay）
瓦尔特·隆戈（Valter Longo）
布赖恩·肯尼迪（Brian Kennedy）
尼尔·巴尔齐莱（Nir Barzilai）
芭芭拉·沃尔特斯（Barbara Walters）
扬科·尼古里奇-祖季奇（Janko Nikolich-Zugich）
丹尼尔·普罗米斯洛（Daniel Promislow）
约尔格·莱因哈特（Joerg Reinhardt）
马里埃伦·加拉格尔（Mariellen Gallagher）
