从未使用胰岛素的2型糖尿病患者，来得时的起始剂量应该是每天10IU。从每天一次NPH转换为来得时的患者，来得时起始剂量与NPH相同，根据患者的反应调整剂量。从每天二次NPH转换为来得时的患者，那么来得时的起始剂量应减少NPH总剂量的20％－30％，以减少低血糖的发生。从预混胰岛素治疗的患者转为来得时，按其中NPH的比例及注射次数换算，同时需配合OAD或餐时胰岛素控制餐后血糖。应根据患者的反应调节来得时的剂量。需要提醒的是，患者餐后血糖需要使用口服药物或餐时胰岛素加以控制。1. Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.Bridgewater,NJ:AventisPharmaceuticals;2002.这是预混胰岛素的生理作用于进餐胰岛素反应的曲线图,绿色的是正常的餐时的胰岛素反应,红色的是预混胰岛素的作用曲线,蓝色为预混胰岛素的NPH作用曲线,从该图可以看出,预混胰岛素注射后,由于餐时胰岛素剂量不足,不能完全覆盖餐后血糖高峰,即峰值无法与正常的胰岛素反应峰值相匹配,因此会引起餐后高血糖;而且在两餐间不太需要胰岛素的时候又不能把胰岛素曲线降得足够低,因此也将产生两餐间低血糖,另外预混中的NPH作用高峰也与夜间胰岛素需要低谷重叠,势必产生夜间低血糖的发生.预混研究的初衷是克服复杂,但方便的同时付出的代价是必须同时调整两种胰岛素的剂量,这样固定比率预混的调节就显得异常的困难,往往”顾此失彼”,不符合生理需要,容易产生不必要的高血糖和低血糖反应.低血糖究竟又有多恐怖？非糖尿病者血糖低于2.8mmol/L时称为低血糖，糖尿病患者低于3.9mmol/L则考虑为低血糖。在临床中，低血糖可表现为大汗、饥饿、无力、面色苍白、肢体发抖、心悸等症状，这些是由低血糖引起的交感神经刺激症状，与肾上腺素分泌增加有关。当血糖低于2.8mmol/L时，还会出现中枢神经的抑制和脑功能紊乱，主要是由脑细胞能量供应不足所致，表现为头晕、嗜睡，言语不清、视力模糊，也可表现为行为异常、神志不清、昏迷、抽搐，甚至死亡。低血糖的常见危险因素分为两大类：一类是由于病理生理或生理状况决定的，这是人们无法改变的。另一类的5个因素是可以改变的。在国外最好的药物是胰高糖素，但是此药较贵，患者也无法随身携带。国内最常用的就是静脉推注高浓度葡萄糖（50％的葡萄糖静脉推注），15分钟后复查血糖，如果达不到要求就重复给予。胰岛素起始治疗-预混胰岛素(1)早中晚夜间?BL ?SHS BMEALS30R30R30R:优泌林70/30,诺和灵30R胰岛素起始治疗-预混胰岛素(2)?BL ?SHS BMEALS早中晚夜间类似物混合剂型类似物混合剂型类似物混合剂型:优泌乐25,诺和锐30020406061014182226hrs胰岛素剂量和进餐时间38U10U生理性胰岛素分泌Insulinconc.(mU/L)NPHbasalTotalpremixinsulin复杂、不符合生理模式的治疗方案！餐后高血糖两餐间低血糖预混胰岛素作用曲线‘夜间低血糖’胰岛素的补充治疗-预混胰岛素使用方法?起始剂量为0.4-0.6U/kg体重/日，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4个单位，直至血糖达标。?1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2-3次/天注射。胰岛素的使用技巧---胰岛素的强化治疗胰岛素的强化治疗多次皮下注射基础+餐时胰岛素每日三次预混胰岛素类似物持续皮下输注（CSII）胰岛素泵胰岛素的强化治疗适用人群1.多次皮下注射：适用于在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖的患者。2.CSII：1型糖尿病；计划受孕或已孕的糖尿病妇女；需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者。胰岛素的强化治疗-每日多次（1）早中晚夜间RNPHRR?B?L ?SHS BMEALSR:优泌林R,诺和灵R;NPH:优泌林NPH诺和灵N胰岛素的强化治疗-每日多次（2）早中晚夜间超短中效超短超短?B?L ?S?HSBMEALS中效超短:优泌乐,诺和锐；中效:优泌林NPH，诺和灵N胰岛素的强化治疗-每日多次（3）早中晚夜间超短甘精胰岛素超短超短?B?L ?S HSBMEALS超短:优泌乐,诺和锐胰岛素的强化治疗-CSII持续皮下胰岛素输注基础给药PancreasDelivery餐前峰值胰岛素强化治疗注意点如果存在胰岛素抵抗如何处理？固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意a)胰岛素增敏剂二甲双胍＋INS：控制体重上升，减少INS用量噻唑烷二酮类b)a-糖苷酶抑制剂联合INS药物分餐作用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大很好在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间胰岛素的使用技巧--低血糖的预防与处理发抖出虚汗心跳加快头晕想睡焦虑不安饥饿情绪不稳头疼四肢无力视觉模糊低血糖的临床表现老年患者发生低血糖时常可表现为行为异常或其他非典型症状低血糖的常见危险因素内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素反应的缺乏低血糖和/或未察觉低血糖的历史肾功能不全（空腹40%作用）睡眠状态增加胰岛素敏感性积极强化血糖控制胰岛素或胰岛素促分泌剂过量或使用不当未按时进食，或进食过少近期中等至激烈的运动，增加葡萄糖的利用酒精摄入过多后减少内源性葡萄糖生成胰岛β代偿期（新发和早期糖尿病）严重低血糖的预防糖尿病教育（如自我血糖监测等）（2-4次/周）合理选择使用降糖药物（适应症、剂量以及与其他药物的相互作用）。低血糖的处理：神志清楚者15-20g快速起效的糖类（如葡萄糖片）；15分钟复查血糖；血糖仍≤3.9mmol/L，再给以15g；血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在一个小时以上，给予含淀粉和蛋白质的食物。低血糖的处理：神志不清楚者静脉推注高浓度葡萄糖25g胰高糖素1mgIM或IV15分钟复查血糖血糖仍≤3.9mmol/L，再给以25g谢谢！当发展至2型糖尿病时，?细胞功能仅剩50%，患者从餐后高血糖进展至空腹高血糖，此时胰岛素分泌不足则更为显著，在第6年后?细胞功能减至25%。当由IGT发展至糖尿病阶段时，胰岛素抵抗并无进一步的发展，此时主要是胰岛?细胞受到损害，餐后高血糖加重胰岛素功能衰竭是疾病进展的重要驱动力。总结从NGT?胰岛素抵抗?IGT?糖尿病各项指标的演变过程，在所有指标中餐后高血糖是预测胰岛?细胞分泌功能的指标，餐后血糖越高，胰岛?细胞储备能力越低，越易转变为糖尿病。现代医学观点来看，对于2型糖尿病的治疗应该采用更加积极治疗方案。病人进行饮食控制或从单剂药物治疗开始，如果血糖不能达标，应考虑首先加用基础胰岛素治疗。如仍不能达标，则应上调基础胰岛素的剂量。如在这种治疗方案下患者的空腹血糖可达标，餐后血糖仍不理想，则可在大餐前加用快速起效的胰岛素预混胰岛素可以在基础餐时比例固定时使用，但起始及调整阶段不建议使用但由于过去缺乏理想的基础胰岛素，其中部分病人跳过了胰岛素补充治疗，过早地进入了胰岛素替代治疗阶段空腹血糖和餐后血糖重要性的存在着较大的争议，但是随着对空腹血糖研究的深入，空腹血糖在糖尿病中的重要性也越来越备人们所认识。下面就空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性做一简单介绍。一、空腹血糖是推动治疗A1C<7%的核心空腹高血糖可以预测餐后高血糖的升幅A1C越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大降低基础高血糖则有效降低整个24小时血糖谱从图中可以看出，糖尿病患者的24小时血糖谱显著高于正常个体，餐后血糖是在空腹血糖升高的基础上“水涨船高”；来得时的治疗降糖空腹血糖的同时，有效降低餐后血糖，从而有效降低患者的整体血糖。来得时是一个人胰岛素的类似物。通过基因生物工程，在人胰岛素B链的30a和30b位添加了2个精氨酸，在A21位用甘氨酸替换了天门冬氨酸，因此称为“甘精胰岛素”。其结构的改变使得来得时：等电点由人胰岛素的5.4变为7.0，从而在酸性环境呈溶解状态，即澄清溶液。胰岛素六聚体内部的稳定性增强。1. Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.Bridgewater,NJ:AventisPharmaceuticals;2002.2. McKeageK,GoaKL.Insulinglargine:areviewofitstherapeuticuseasalong-actingagentforthemanagementoftype1andtype2diabetesmellitus.Drugs.2001;61:1599-1624.若氨基酸在某一pH值下其淨電荷為0，且在電場中不移動時，稱此pH值為它的pI值（等電點）。大部份蛋白質於等電點的pH值下，其溶解度最小由于来得时?(甘精胰岛素)微小沉淀物的分解很慢，因此其作用时间较长注射到皮下组织后，酸性的来得时?溶液被中和，形成细小的沉淀，从中缓慢地释放少量来得时?来得时?由六聚体缓慢分解为二聚体、单聚体，然后吸收。临床中，来得时?可用于治疗下列疾病：与速效胰岛素合用，治疗1型糖尿病单独或与口服降糖药合用，或与速效胰岛素合用治疗2型糖尿病胰岛素的分类及使用技巧四川省医学科学院.四川省人民医院老年内分泌科陈平主要内容糖尿病的病理生理特点胰岛素的分类胰岛素的使用技巧——胰岛素的起始治疗——胰岛素的强化治疗——低血糖的预防与处理胰岛素分泌与血糖的关系3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay餐后高血糖加速?细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258?细胞功能(%)诊断后年数UKPDS2型糖尿病发病机理：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢2型糖尿病的发生（经瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：LeslieRDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）2型糖尿病高血糖的治疗流程HbA1cOADs+基础胰岛素治疗或预混胰岛素OAD联合治疗OAD+上调胰岛素剂量OAD+基础胰岛素+主餐时胰岛素治疗7%生活方式干预单种OAD治疗HbA1c达标.胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素治疗的适应症经生活方式干预和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者2型糖尿病合并急性并发症、严重的慢性并发症对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗种类起效时间达峰时间持续时间餐时胰岛素短效0.5-1h2-3h6-8h超短效15-30min30-90min4-6h基础胰岛素中效(NPH)2-4h6-10h14-18h长效(来得时)2－4h无峰值24h胰岛素的分类胰岛素的分类胰岛素的分类人胰岛素和人胰岛素类似物的区别临床试验证明：胰岛素类似物与人胰岛素相比，控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面，胰岛素类似物优于人胰岛素。胰岛素的使用技巧---胰岛素的起始治疗胰岛素的起始治疗适用人群T1DM患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需要终生胰岛素替代治疗维持生命。与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者，把胰岛素作为一线治疗药物。T2DM患者经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍>7.0%时，就可考虑启动胰岛素治疗。在糖尿病病程中（包括新诊断的T2DM患者），出现无明显诱因的体重下降是，应该尽早使用胰岛素治疗。胰岛素起始治疗-基础胰岛素BL S?HS BNPH夜间MEALS口服药早中晚胰岛素起始治疗-基础胰岛素夜间BL S HS BMEALS甘精胰岛素口服药早中晚胰岛素起始治疗-基础胰岛素口服降糖药为基础，联合胰岛素★一般睡前注射中效或长效胰岛素，起始剂量为0.2U/kg体重。根据患者FPG调整胰岛素用量，通常3-5天调整一次，每次调1-4个单位直至FPG达标。★FPG↓满意后，联合口服降糖药，改善餐后血糖。★仅使用基础胰岛素时，不必停用胰岛素促泌剂。空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性 空腹血糖可以预测餐后血糖的升幅 降低空腹高血糖－有效降低整体24小时血糖谱 A1C越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大 空腹血糖是推动治疗达标A1C<7%的核心 空腹血糖正常化是个体化治疗的先决条件RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.GallowayJAetal,HormMetabRes.1994,26(12):591-8PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.SkylerJSetal.Mosby1998:108-116时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)2型糖尿病患者（未治疗）正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”2型糖尿病患者（来得时治疗后）降低空腹血糖－有效降低24小时整体血糖即使餐后血糖相对于基础血糖的升高值不变，但其绝对值随着基础血糖的下降而下降。来得时?降低空腹血糖,进而降餐后血糖空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性黎明现象和苏木杰现象空腹高血糖的原因降低空腹血糖的措施避免低血糖反应，增加夜间药物的作用，减少晚餐中过多的脂肪摄入基础胰岛素是很好的选择。理想的基础胰岛素具有以下特点：平稳、无峰值，持续作用24h能模拟生理性基础胰岛素分泌有效控制空腹血糖，低血糖风险少联合胰岛素治疗--2型糖尿病治疗指南继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)来得时?（甘精胰岛素）的分子结构1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A链B链115105101520Asn30GlyArgArg5101519251A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为“甘精胰岛素”第一个真正的基础胰岛素来得时?独特分子结构的意义分子结构的改变使来得时的等电点趋向中性。在微酸的环境成溶液状态－澄清溶液在Ph中性环境形成细微颗粒，颗粒缓慢溶解、释放分子结构的改变增加了胰岛素六聚体的稳定性，六聚体分解为二聚体和单体的时间延长.注射一次能真正作用24小时来得时?缓慢释放的机制澄清溶液(pH4.0)注射入皮下皮下(pH7.4)注射后形成细微颗粒析出 细微颗粒缓慢溶解、释放六聚体缓慢逐渐分解为单体 作用时间持久达24小时ClearSolutionpH4pH7.4PrecipitationDissolutionCapillaryMembraneInsulininBloodHexamersDimersMonomers10-3M10-5M10-8M?????更好的模拟生理基础胰岛素分泌，真正作用24小时，平稳无峰的基础胰岛素类似物MauroLepore,etal.Diabetes.2000;49:2142-2148.FrancescaPorcellati,etal.DiabetesCare.2007;30:2447-2452.在20名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD来得时?更符合指南推荐的理想基础胰岛素在24名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲、交叉研究，患者分别接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗两周后，进行24小时正葡萄糖钳夹试验比较两者的PK/PD。来得时?的适应症适应症 需要胰岛素治疗的糖尿病（包括1型和2型）使用方案推荐1型糖尿病来得时?与餐时胰岛素合用2型糖尿病单用来得时?来得时?与口服药物合用来得时?与餐时胰岛素合用Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.来得时?简单的起始方案原先口服降糖药原先NPHQd原先NPHBid预混胰岛素起始剂量10IU或0.2IU/kg起始剂量同原先使用NPH起始剂量为原NPH总量的70%-80%按其中NPH剂量及注射次数计算来得时?简单的剂量调整方案（123方案）起始剂量3天＋2U3天3天3天3天＋2U＋2U＋2U＋2UA1C<7%首先锁定空腹血糖目标：FBG<100mg/dl（5.6mmol/L）Yki-Jarvinenetal.DiabetesCare24No.4,2001FBG到100mg/dl（5.6mmol/L）每次增加2个单位每3天一次如果连续3天FBG>100mg/dl,剂量增加2U时间剂量(U/天)如果连续3天FBG>180mg/dl,剂量增加4U当发展至2型糖尿病时，?细胞功能仅剩50%，患者从餐后高血糖进展至空腹高血糖，此时胰岛素分泌不足则更为显著，在第6年后?细胞功能减至25%。当由IGT发展至糖尿病阶段时，胰岛素抵抗并无进一步的发展，此时主要是胰岛?细胞受到损害，餐后高血糖加重胰岛素功能衰竭是疾病进展的重要驱动力。总结从NGT?胰岛素抵抗?IGT?糖尿病各项指标的演变过程，在所有指标中餐后高血糖是预测胰岛?细胞分泌功能的指标，餐后血糖越高，胰岛?细胞储备能力越低，越易转变为糖尿病。现代医学观点来看，对于2型糖尿病的治疗应该采用更加积极治疗方案。病人进行饮食控制或从单剂药物治疗开始，如果血糖不能达标，应考虑首先加用基础胰岛素治疗。如仍不能达标，则应上调基础胰岛素的剂量。如在这种治疗方案下患者的空腹血糖可达标，餐后血糖仍不理想，则可在大餐前加用快速起效的胰岛素预混胰岛素可以在基础餐时比例固定时使用，但起始及调整阶段不建议使用但由于过去缺乏理想的基础胰岛素，其中部分病人跳过了胰岛素补充治疗，过早地进入了胰岛素替代治疗阶段空腹血糖和餐后血糖重要性的存在着较大的争议，但是随着对空腹血糖研究的深入，空腹血糖在糖尿病中的重要性也越来越备人们所认识。下面就空腹血糖在糖尿病治疗中的重要性做一简单介绍。一、空腹血糖是推动治疗A1C<7%的核心空腹高血糖可以预测餐后高血糖的升幅A1C越高，空腹血糖占整体血糖的比重越大降低基础高血糖则有效降低整个24小时血糖谱从图中可以看出，糖尿病患者的24小时血糖谱显著高于正常个体，餐后血糖是在空腹血糖升高的基础上“水涨船高”；来得时的治疗降糖空腹血糖的同时，有效降低餐后血糖，从而有效降低患者的整体血糖。来得时是一个人胰岛素的类似物。通过基因生物工程，在人胰岛素B链的30a和30b位添加了2个精氨酸，在A21位用甘氨酸替换了天门冬氨酸，因此称为“甘精胰岛素”。其结构的改变使得来得时：等电点由人胰岛素的5.4变为7.0，从而在酸性环境呈溶解状态，即澄清溶液。胰岛素六聚体内部的稳定性增强。1. Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.Bridgewater,NJ:AventisPharmaceuticals;2002.2. McKeageK,GoaKL.Insulinglargine:areviewofitstherapeuticuseasalong-actingagentforthemanagementoftype1andtype2diabetesmellitus.Drugs.2001;61:1599-1624.若氨基酸在某一pH值下其淨電荷為0，且在電場中不移動時，稱此pH值為它的pI值（等電點）。大部份蛋白質於等電點的pH值下，其溶解度最小由于来得时?(甘精胰岛素)微小沉淀物的分解很慢，因此其作用时间较长注射到皮下组织后，酸性的来得时?溶液被中和，形成细小的沉淀，从中缓慢地释放少量来得时?来得时?由六聚体缓慢分解为二聚体、单聚体，然后吸收。临床中，来得时?可用于治疗下列疾病：与速效胰岛素合用，治疗1型糖尿病单独或与口服降糖药合用，或与速效胰岛素合用治疗2型糖尿病从未使用胰岛素的2型糖尿病患者，来得时的起始剂量应该是每天10IU。从每天一次NPH转换为来得时的患者，来得时起始剂量与NPH相同，根据患者的反应调整剂量。从每天二次NPH转换为来得时的患者，那么来得时的起始剂量应减少NPH总剂量的20％－30％，以减少低血糖的发生。从预混胰岛素治疗的患者转为来得时，按其中NPH的比例及注射次数换算，同时需配合OAD或餐时胰岛素控制餐后血糖。应根据患者的反应调节来得时的剂量。需要提醒的是，患者餐后血糖需要使用口服药物或餐时胰岛素加以控制。1. Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.Bridgewater,NJ:AventisPharmaceuticals;2002.这是预混胰岛素的生理作用于进餐胰岛素反应的曲线图,绿色的是正常的餐时的胰岛素反应,红色的是预混胰岛素的作用曲线,蓝色为预混胰岛素的NPH作用曲线,从该图可以看出,预混胰岛素注射后,由于餐时胰岛素剂量不足,不能完全覆盖餐后血糖高峰,即峰值无法与正常的胰岛素反应峰值相匹配,因此会引起餐后高血糖;而且在两餐间不太需要胰岛素的时候又不能把胰岛素曲线降得足够低,因此也将产生两餐间低血糖,另外预混中的NPH作用高峰也与夜间胰岛素需要低谷重叠,势必产生夜间低血糖的发生.预混研究的初衷是克服复杂,但方便的同时付出的代价是必须同时调整两种胰岛素的剂量,这样固定比率预混的调节就显得异常的困难,往往”顾此失彼”,不符合生理需要,容易产生不必要的高血糖和低血糖反应.低血糖究竟又有多恐怖？非糖尿病者血糖低于2.8mmol/L时称为低血糖，糖尿病患者低于3.9mmol/L则考虑为低血糖。在临床中，低血糖可表现为大汗、饥饿、无力、面色苍白、肢体发抖、心悸等症状，这些是由低血糖引起的交感神经刺激症状，与肾上腺素分泌增加有关。当血糖低于2.8mmol/L时，还会出现中枢神经的抑制和脑功能紊乱，主要是由脑细胞能量供应不足所致，表现为头晕、嗜睡，言语不清、视力模糊，也可表现为行为异常、神志不清、昏迷、抽搐，甚至死亡。低血糖的常见危险因素分为两大类：一类是由于病理生理或生理状况决定的，这是人们无法改变的。另一类的5个因素是可以改变的。在国外最好的药物是胰高糖素，但是此药较贵，患者也无法随身携带。国内最常用的就是静脉推注高浓度葡萄糖（50％的葡萄糖静脉推注），15分钟后复查血糖，如果达不到要求就重复给予。Sheet1
Chart1
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