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社区获得性肺炎(CAP)是一种常见病、多发病，患病率约占人群的12％，我国一年约有250万CAP患者，死亡人数超过12万。目前临床上急性肾损伤(AKI)发病率呈上升趋势，国内报道住院患者中AKI发病率在0.12％-3.38％。研究发现，CAP患者中AKI的发生也很常见。肾损伤与远端器官如肺、肝、心、脑、消化道、骨髓系统等之间常存在复杂的交互作用，使患者病情更趋严重、复杂化。在校正年龄、性别等因素后，AKI是住院患者预后的独立危险因素，伴AKI住院患者的死亡风险可增加4倍。有研究表明，中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)参与了肾小管上皮细胞的发生及功能调控，是一种高效的新型AKI临床诊断标志物，血清和尿液中的NGAL在评价肾功能方面可能优于传统检测指标，而有关NGAL对判断AKI患者预后和肾功能恢复的研究甚少。因此，本研究将探讨NGAL检测对CAP伴发AKI预后的评估价值。
l对象和方法 1.1 研究对象的一般资料：采用前瞻性对照研究方法，选择2009年12月至2013年3月本院收治的CAP患者。入选标准：符合2006年中华医学会呼吸病学分会制定的CAP诊断标准；年龄≥18岁；住院前接受或未接受抗感染治疗；收住重症监护病房(ICU)或者普通病房者。排除标准：医院获得性肺炎(入院48h后在医院内发生的肺炎，也包括出院后48h内发生的肺炎)；正在接受肾脏替代治疗(腹膜透析或血液透析)；胸腔恶性肿瘤；正在服用免疫抑制药物；肺栓塞者。最终入选CAP患者456例，其中男性250例，女性206例；年龄40～80岁，平均(66.3±5.8)岁。同时选择年龄、性别匹配的健康志愿者50例作为健康对照组，平均年龄(64.3±7.8)岁。 本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，所有治疗和检测征得患者或家属知情同意。 1.2研究方法 1.2.1 AKI的诊断及分级：根据AKI／急性肾衰竭(ARF)的RIFLE分级[危险(R)、损伤(I)、衰竭(F)、肾功能丧失(L)、终末期肾病(E)]诊断标准。 1.2.2 CAP的病情评估：根据2006年中华医学会呼吸病学分会制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》病情评估标准和肺炎严重程度指数(PSI)评分系统对患者的病情进行评估。 1.2.3 肾功能恢复标准：住院过程中，诊断为AKI肾功能衰竭期患者根据出院时是否生存、是否需要肾脏替代治疗、是否治疗后仍持续诊断为AKI肾功能衰竭期，而最终判断患者的肾功能是否恢复。 1.2.4 NGAL测定：取患者或健康志愿者禁食12 h后清晨肘静脉血4 mL，静置30min后离心15 min，取血清，置于-80℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测NGAL，按试剂盒(美国R&D公司)说明书操作。 1.3统计学分析：采用SPSS 13.0软件进行处理，计量资料以均数±标准差(`X±s)表示，两组间比较用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；两组间率的比较用x2检验。用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析NGAL对AKI肾功能衰竭期患者肾功能预后评估的价值；生存分析采用Kaplan-Meier法；Cox风险回归模型分析影响AKI肾功能衰竭期患者肾功能恢复的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。 2结果 2.1 CAP伴发AKI肾功能衰竭期患者一般临床资料(表1)：根据RIFLE诊断标准和患者基线肌酐(Cr)水平，456例CAP患者中有135例(29.8％)伴发AKI，其中5l例(37.8％)诊断为AKI肾功能衰竭期。5l例患者中肾功能恢复者3l例，未恢复者20例。两组性别、年龄、PSI评分及严重脓毒症发生情况比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；而肾功能恢复者Cr与尿素氮(BUN)水平明显低于肾功能未恢复者(均P<O.Ol).
2.2 NGAL水平在AKI早期诊断中的价值:50例健康志愿者血清NGAL水平为(36.5±9.5)μg/L；入院时被诊断为AKI肾功能衰竭期患者的血清NGAL水平为(410.5±56.8) μg/L，明显高于健康志愿者，差异具有统计学意义(t=10.633，P<0.05)。说明NGAL是CAP伴发AKI早期诊断的生物标志物。 2.3 肾功能恢复和未恢复者NGAL水平比较：3l例肾功能恢复者血清NGAL水平为(321.5±112.7)μg/L，20例肾功能未恢复者血清NGAL水平为(621.3±253.8)μg/L，两者比较差异有统计学意义(t=7.285，P<0.05)。 2.4 影响肾功能恢复的因素(表2)：Cox风险回归模型分析显示，年龄、Cr、PSI评分和NGAL是影响肾功能恢复的主要因素；经过校正后，Cr和NGAL是影响肾功能恢复的主要因素(均P<0.05)。
NGAL对AKI肾功能衰竭期患者30d生存率的预测价值(图1)：以AKI肾功能衰竭期患者NGAL水平的四分位数分为<231、231～298、298～397和 >397μg/L 4组，不同NGAL水平患者30d生存率差异有统计学意义(Log-Rank：P<0.05)。
NGAL对预测CAP伴发AKI肾功能衰竭期患者肾功能恢复的价值(表3；图2)：NGAL预测ROC曲线下面积(AUC)为0.813，标准误为0．064，NGAL用于预测AKI肾功能衰竭期患者肾功能恢复具有显著意义(P<0.000 1)，AUC的95％可信区间为0.687～0.939；NGAL截断值越高，其敏感度越低，特异度越高。说明NGAL的水平越高，肾功能恢复的可能性越低。
3讨论 NGAL是一种表达于中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肝实质细胞、血管内皮细胞等细胞的分泌性糖蛋白，具有多种生物学作用，包括介导Fe2+释放和吸收，调节基质金属蛋白酶9(MMP-9)的活性，参与抗炎、抗氧化、抗凋亡等免疫反应。以往AKI的病理改变主要是急性肾小管坏死，临床表现为少尿或无尿，并伴有氮质血症、高钾血症、代谢酸中毒、电解质紊乱等。正常情况下NGAL低表达，主要作用为促使。肾脏祖细胞向肾小管上皮细胞的分化，参与肾脏的正常生长发育。文献报道在肾缺血或急性肾小管损伤等病理情况下，肾小管上皮细胞NGAL的表达明显升高，诱导浸润于肾小管和间质的中性粒细胞发生凋亡，减少肾组织的炎症，高表达的NGAL可促进肾小管上皮细胞的再生修复。NGAL表现出部分生长因子的功能，调节肾上皮细胞增殖、凋亡及分化。NGAL生物学功能复杂，参与多个代谢调节过程，有重要的生理意义。 目前对ICU AKI患者仍缺乏有效的早期诊断指标。筛选早期肾脏缺血基因表达的研究发现，其NGAL基因表达较健康对照组升高10倍。人类AKI时肾皮质小管上皮、血液和尿液均有大量的NGAL表达。临床研究发现，NGAL水平与AKI早期诊断具有很强的相关性，在脓毒症、心肾综合征、心脏手术、肾脏移植和对比剂肾病等引起的AKI中均发现NGAL明显升高。Krawczeski等研究发现，小儿心肺分流术(CPB)后血清NGAL水平的升高与AKI的发生、严重程度和临床预后呈正相关。一项多中心的临床试验显示，血清NGAL水平升高能识别亚临床AKI，且可评估其预后，该研究证实NGAL先于Cr水平升高，升高的NGAL水平可提示患者肾功能丧失和临床预后不良。类似的研究也证实NGAL水平升高与AKI的发生密切相关，多元线性回归分析显示，NGAL水平与AKI的严重程度和全身炎症反应程度相关，血清NGAL水平能够预测可能需要接受肾脏替代治疗。在一项前瞻性临床研究中，研究者检测了CPB患者AKI的发生情况与NGAL的相关性，结果显示，120例接受CPB患者中有45例发生AKI，而NGAL水平在术后2～6 h就表现出血液和尿液中的异常升高(>10倍)，NGAL的异常升高和AKI患者2～3d后的Cr检测结果密切相关。 为了早期干预AKI，区分肾功能是否能恢复就显得非常重要。进行危险性分层有利于制订治疗措施，把握开始肾脏替代治疗的时机和重视那些预后不良的患者等。本研究选择CAP伴发严重AKI肾功能衰竭期的患者作为研究对象，探讨NGAL检测在预测患者肾功能恢复和预后的评估价值。本研究中将肾功能的恢复定义为包括了在出院时是否生存、是否需要肾脏替代治疗、是否经治疗后仍持续诊断为AKI肾功能衰竭期。结果显示，肾功能恢复患者血清NGAL水平明显低于肾功能未恢复患者，进一步进行Cox风险回归模型分析显示，年龄、Cr、PSI评分和NGAL是影响肾功能恢复的主要因素；经校正后，Cr和NGAL是影响肾功能恢复的最主要因素。生存分析结果也显示，不同水平NGAL患者的30 d生存率差异具有统计学意义，提示NGAL能预测患者的30 d生存率。ROC曲线进一步证实了NGAL用于预测AKI肾功能衰竭期患者肾功能恢复具有显著意义，NGAL水平越高，肾功能恢复的可能性越低。 本研究存在一定局限性，对入院当天CAP伴发AKI患者检测了一次NGAL，只能说明这个时间点NGAL对肾功能恢复的预测价值，而且并未针对治疗措施对NGAL水平的影响及对肾功能恢复的影响进行评估。
作者： 李家瑞， 张红燕， 尚跃丰， 曹书华 发布刊名：中华危重病急救医学
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