成功治疗老年糖尿病的关键——安全有效降糖，方便灵活用药主要内容单击此处添加文字内容单击此处添加文字内容单击此处添加文字内容老年糖尿病患者降糖治疗面临的挑战312GLP-1受体激动剂智能降糖，安心选择利拉鲁肽为老年患者提供多方位的安全获益全球人口迅速老龄化，中国同样不容乐观2050年数据2005年数据65岁以上老年人口＞20%GregoryAPetsko.GenomeBiology2008;9:113在老年人口中需要重视一项危害健康的重要问题——糖尿病至少20%的65岁以上老年人口患2型糖尿病AMERICANDIABETESASSOCIATION.StandardsofMedicalCareinDiabetesd2013.DIABETESCARE.2013;36(suppl1):s11-s66中国老年糖尿病患者人数增长迅速2000-2030年间，＞65岁老年人的预期糖尿病增长率增长率(%)Sarahwild.etal.Diabetescare.2004：27(5):1047-1053.老年糖尿病的治疗需考虑老年患者的疾病特点临床症状不典型常以并发症为首发表现多有潜在的伴随疾病发生低血糖的风险更高1.AMERICANDIABETESASSOCIATION.StandardsofMedicalCareinDiabetesd2013.DIABETESCARE.2013;36(suppl1):s11-s662.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)3.SILVIOE.INZUCCHI,etal.ManagementofHyperglycemiainType2Diabetes:APatient-CenteredApproach.DiabetesCareJune.2012;35(6):1364-1379相较年轻患者，老年糖尿病无症状低血糖的风险更高23±2岁的男性(n=7)65±3岁的男性(n=7)7272感知到低血糖6363感知到低血糖有更多反应时间采取措施纠正血糖浓度1(mg/dL)血糖浓度1(mg/dL)5454出现认知障碍有较少反应时间采取措施纠正4545出现认知障碍3636随着年龄增长，感知到低血糖和出现症状之间的潜在反应时间减少，从而导致无症状性低血糖发生风险增加和认知障碍易感性增加1,2,根据无糖尿病家族史的非糖尿病患者数据 1.ZammittNN,FrierBM.DiabetesCare2005;28:2948–61;2.MatykaKetal.DiabetesCare1997;20:135–41相较年轻患者，老年糖尿病更易发生重度低血糖发生重度低血糖的患者数(例)年龄740例严重低血糖的2型糖尿病患者，平均年龄为69±12岁，平均糖尿病程为13.8±9.3年JinTaekKim,etal.DiabetesMetabJ2011;35:166-172低血糖会损害老年糖尿病患者的认知而导致痴呆糖尿病患者痴呆发生率的发生率(/1000患者年)发生低血糖的次数15404例无痴呆史的2型糖尿病患者，平均年龄为64.2岁C.-H.Lin,etal.H.-H.JInternMed.2013Jan;273(1):102-10.低血糖增加老年糖尿病患者心血管事件的发生风险低血糖组(n=761)对照组(n=761)第3年低血糖组34.46%对照组22.03%第2年低血糖组29.10%对照组15.86%CVD事件累积发生率(%)第1年低血糖组19.47%对照组9.57%P＜0.0001成年2型糖尿病患者，平均年龄62.6±11.0岁时间(天)ZhaoY,etal.DiabetesCare.2012;35(5):1126-32.一定要严格控制血糖才能降低并发症！都这么老了，差不多行了！老年糖尿病降糖治疗的两种态度放松要求，妥协达标？坚持达标，绝不妥协？2015ADA/EASD立场声明强调个体化兼顾“安全”和“疗效”-安全达标老年糖尿病患者降糖之外的综合管理需求心血管疾病是老年糖尿病患者常见的基础疾病降低血压、血脂等心血管危险因子？降糖所带来的体重增加降低体重？减少其心脑血管风险和事件的获益处甚至大于严格控制血糖，因此，拟选择的降糖药物是否能够满足这些需求！小结安全性问题是老年2型糖尿病患者降糖治疗面临的最大挑战：全球老年化导致老年糖尿病群体极为庞大老年糖尿病患者发生重度低血糖的风险更高，降糖治疗带来的低血糖成为老年患者最大的担忧有效降糖同时避免低血糖发作是老年2型糖尿病降糖治疗的关键老年2型糖尿病患者治疗还面临其他多重挑战，降糖之余还需关注肥胖等多重心血管危险因素主要内容单击此处添加文字内容单击此处添加文字内容单击此处添加文字内容老年糖尿病患者降糖治疗面临的挑战312GLP-1受体激动剂智能降糖，安心选择利拉鲁肽为老年患者提供多方位的安全获益HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrGluPheLysIleAlaTrpValGlyArgLeuGlyGLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的挑战天然的GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是一种由31个氨基酸组成的肽链进食反应刺激胃肠道L细胞分泌的一种肠促胰素(直接腔内刺激和间接神经刺激)作用于胰腺β细胞和α细胞；不仅能促进胰岛素分泌，同时也可抑制胰高糖素分泌血浆葡萄糖胰岛素应答反应80156010肠促胰素效应血浆葡萄糖(mmol/L)胰岛素(mU/L)4052000–10–560120180–10–560120180时间(分)时间(分)肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性GLP-1智能降糖，低血糖发生更少注射注射注射PBO300152020010葡萄糖(mmol/L)胰岛素(pmol/L)10胰高糖素(pmol/L)10050000-3060120180240-30601201800240-30060120180240时间(分)时间(分)时间(分)平均值(SE);p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–46安慰剂人GLP-1ATPADPGLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制葡萄糖浓度↑Ca2+KATPGLP-1受体GLUT-2G囊泡释放库囊泡储存库HenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,20002型糖尿病中肠促胰素作用减弱口服葡萄糖静脉注射葡萄糖正常人2型糖尿病患者80806060胰岛素(mU/L)404020200003060901201501800306090120150180时间(min)时间(min)与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.外源性药理浓度的GLP-1可有助恢复T2DM的胰岛素反应生理水平GLP-11(15mM高糖钳夹)药理水平GLP-12(15mM高糖钳夹)血浆GLP-1:126pM2型糖尿病患者血浆GLP-1:46pM健康人GLP-1输注时间(0.5pmol/kg/min)GLP-1输注时间(1.0pmol/kg/min)6000600050005000血浆GLP-1:41pM2型糖尿病患者40004000胰岛素(pmol/L)胰岛素(pmol/L)3000300020002000Vilsb?lletal.Diabetologia2002;45:1111–9.Diabetologia.2008Apr;51(4):632-40100010000030609012030609012000时间(分)时间(分)2015年ADA/EASD共识更新：GLP-1RA在推荐治疗路径中与传统药物同为二线用药选择起始单药治疗二甲双胍疗效(↓HbA1c)低血糖体重副作用成本高低风险中性/减少胃肠道反应/乳酸酸中毒低健康饮食,控制体重，增加运动二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍+二甲双胍二甲双胍+两种药物联合治疗3个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗GLP-1RA胰岛素（基础胰岛素）SGLT-2i中度低风险减少泌尿生殖，脱水高DPP-4i中度低风险中性极少高TZD高低风险增加水肿HFFx高SU高中度风险增加低血糖低疗效(↓HbA1c)低血糖体重主要副作用成本最高高风险增加低血糖多变高低风险减少胃肠道反应高DiabetesCare2015;38:140–149GLP-1受体激动剂与其他二线降糖药物相比更具优势GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂SU类TZD类疗效(HbA1c)高中等高高体重降低无变化增加增加低血糖风险低增加中等低1.SILVIOE.INZUCCHI,etal.ManagementofHyperglycemiainType2Diabetes:APatient-CenteredApproach.DiabetesCareJune.2012;35(6):1364-13792013AACE指南:GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择关注肥胖/超重：将肥胖/超重治疗列为糖尿病前期人群的一线治疗,强调减轻体重也可以降低血糖;糖尿病药物治疗，强调应首选体重增加危险低的药物。GLP-1RAGLP-1RA推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择,以及二甲双胍联合用药的首选;阐明GLP-1受体激动剂疗效好、临床获益多、不良反应少。AACE:美国临床内分泌专家协会AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36小结GLP-1血糖浓度依赖性降糖，低血糖风险低药理浓度的GLP-1可有助恢复T2DM的胰岛素反应由于GLP-1RA高效降糖，低血糖风险低，因此被权威指南推荐为2型糖尿病的二线用药主要内容单击此处添加文字内容单击此处添加文字内容单击此处添加文字内容老年糖尿病患者降糖治疗面临的挑战312GLP-1受体激动剂智能降糖，安心选择利拉鲁肽为老年患者提供多方位的安全获益利拉鲁肽——同源性高达97%的GLP-1受体激动剂263434被DPP-IV酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用>24小时Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94利拉鲁肽每天注射1次，可24小时有效控制T2DM患者的血糖血糖水平(mg/dL)血糖水平(mmol/L)注射后的时间(h)安慰剂注射(08:00)利拉鲁肽(按体重每日注射6μg/kg)13例2型糖尿病患者，56.4±9.2岁Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)4.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)1胰岛素分泌率(pmol/kg/min)0060120180240时间(分)利拉鲁肽为T2DM带来更多的安全保障低血糖时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)低血糖时不抑制胰高糖素分泌4.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)160120胰高糖素(pq/ml)80利拉鲁肽(体重7.5μg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)40060120180240时间(分)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同不影响总体低血糖反调节应答数据为平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5单药LEAD-3?联合MetLEAD-2?联合SULEAD-1?Met和/或SULEAD-6(18-80岁)[平均56±10岁](18-80岁)[平均56±10岁](18-80岁)[平均53±10.9岁](18-80岁)[平均63.7±10.1岁](18-80岁)[平均55±10岁](18-80岁)[平均57.5±9.9岁]基线A1c%8.58.88.78.58.48.38.68.78.48.58.68.38.18.28.18.40.0-0.243%51%-0.4HbA1c变化(%)-0.5-0.6-0.8-0.8-0.8-0.9-1.0-1.1-1.2-1.1-1.2-1.2-1.4-1.3-1.3-1.3-1.4-1.6-1.5-1.5-1.5-1.6全部患者,除?之前接受饮食和运动控制的患者,?之前接受OAD单药治疗的患者与对照相比具有显著差异Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)LEAD研究荟萃分析显示利拉鲁肽在老年T2DM中显著降低血糖≤65岁(n=2231)＞65岁(n=552)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂8.38.48.38.48.28.4基线(%):268109518571199425n=HbA1c的变化(%)??≤65岁或>65岁的患者，其HbA1c相似，年龄对降糖效果并无影响p<0.05vs.基线;?p<0.05vs.安慰剂Bodeetal.IDF20thWorldDiabetesCongress2009;P-1353;AmJGeriatrPharmacother.2011Dec;9(6):423-33荟萃分析结果显示利拉鲁肽高效降糖同时低血糖发生率低LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖发生率低利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲低血糖事件/患者-年治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)老年患者使用利拉鲁肽未见低血糖风险增加≤65岁(n=2231)≥65岁的患者相比<65岁患者，使用利拉鲁肽后轻度及重度低血糖发生率均未见增加＞65岁(n=552)轻度低血糖发生率(%)重度低血糖发生率(%)严重低血糖的发生与患者使用磺脲类药物也有关Bodeetal.IDF20thWorldDiabetesCongress2009;P-1353;AmJGeriatrPharmacother.2011Dec;9(6):423-33利拉鲁肽单药治疗无严重低血糖事件发生安慰剂利拉鲁肽0.65mg利拉鲁肽1.25mg利拉鲁肽1.90mg患者数(例)40404241患者年龄(岁)55.4±11.456.5±9.353.8±10.755.4±11.4任何低血糖事件0%0%0%0%随机、双盲、安慰剂对照研究，≥18岁的2型糖尿病患者Vilsb?lletal.DiabetesCare2007;30:1608–10;Vilsbolletal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A539利拉鲁肽联合多种口服药治疗无严重低血糖发生，轻度低血糖发生率低利拉鲁肽(n=36)二甲双胍+格列美脲(n=36)二甲双胍(n=36)利拉鲁肽+二甲双胍(n=36)任何低血糖事件0%8.3%0%2.8%严重低血糖0%0%0%0%轻度低血糖0%2.8%0%0%低血糖症状0%5.6%0%2.8%144例2型糖尿病患者，利拉鲁肽组患者平均年龄为54.2±8.5岁，二甲双胍+格列美脲组为56.5±10.0岁，二甲双胍组为57.9±8.0岁，利拉鲁肽+二甲双胍组为54.4±7.3岁Adaptedfrom:Naucketal.ExpClinEndocrinolDiabetes2006;114:417-423利拉鲁肽最常见的不良反应：一过性恶心以周计算发生恶心的患者比例–安全性人群利拉鲁肽格列美脲利拉鲁肽Garberetal.Lancet2008;373:473–81利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精安慰剂艾塞那肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽可降低体重可达3.2kg单药治疗LEAD-3联合MetLEAD-2联合SULEAD-1联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5联合Met和/或SULEAD-6(18-80岁)[平均56±10岁](18-80岁)[平均56±10岁](18-80岁)[平均53±10.9岁]2.5(18-80岁)[平均63.7±10.1岁](18-80岁)[平均55±10岁](18-80岁)[平均57.5±9.9岁]+2.1+1.62.01.5+1.1+1.01.0+0.60.5+0.30.043%51%体重变化(kg)-0.2-0.5-1.0-1.0-1.5-2.0-1.8-2.0-2.1-2.5-2.5-2.6-3.0-2.8-2.9全部患者；与对照相比具有显著差异-3.2-3.5Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉鲁肽在老年T2DM中显著降低体重≤65岁(n=2231)＞65岁(n=552)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂基线(kg):85.190.484.089.984.391.8268109518571199425n=体重的变化(kg)???≤65岁或>65岁的患者，其体重下降幅度相似，年龄对减重效果无影响p<0.05vs.基线;?p<0.05vs.安慰剂Bodeetal.IDF20thWorldDiabetesCongress2009;P-1353;AmJGeriatrPharmacother.2011Dec;9(6):423-33利拉鲁肽有效减少BMI和腰围BMI和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标基线BMI和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低与基线相比BMI降低与基线相比腰围降低BMI降低值(kg/m2)腰围降低值(cm)安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mgZinmanetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A495(1894-P)联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5联合Met和/或SULEAD-6联合SULEAD-1单药治疗LEAD-3联合MetLEAD-2100.40.5-0.7-1-0.9-1.1-2-2.0-2.1SBP变化(mmHg)-2.3-2.5-2.6-3-2.8-2.8-4-3.6-4.0-5-5.6-6-6.7-7安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者:p<0.0001p<0.001p<0.05，与基线相比利拉鲁肽可降低收缩压(SBP)达6.7mmHg(18-80岁)[平均57.5±9.9岁](18-80岁)[平均53±10.9岁](18-80岁)[平均56±10岁](18-80岁)[平均56±10岁](18-80岁)[平均55±10岁](18-80岁)[平均63.7±10.1岁]Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉鲁肽1.8mg罗格列酮格列美脲甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂利拉鲁肽可改善2型糖尿病患者的血脂谱LEAD1–6:荟萃分析200.51TCLDL-CTG150.38100.260.135与基线相比的变化(mmol/L)与基线相比的变化(mg/dL)00.00–5–0.13–10–0.26–15–0.38p<0.05;p<0.01;p<0.0001vs.利拉鲁肽数据用平均数±95%可信区间表示Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.利拉鲁肽对T2DM心血管风险生物标志物的改善LEAD-1–6:荟萃分析利拉鲁肽1.8mg每日一次治疗26周与基线相比的变化与基线相比的变化（%）p<0.001p<0.001p<0.001BNP(脑利钠肽)可诊断和预测CHFhsCRP(高敏C反应蛋白)是传统的CVD风险预测因子PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂-1)可预测未来的CVD风险1.Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.2.Plutzkyetal.Circulation2009;120:S397[Abstract818].3.May&Wang.TrendsMolMed2008;14:261–7.4.WimanBetal.ArteriosclerThrombVascBiol2000;20:2019–23.中国研究证实：利拉鲁肽治疗可以明显降低T2DM患者的血糖，体重等指标N=31名口服药失效的T2DM伴肥胖患者P<0.001277.8cm291.6kg13.05mmol/L108.7cm225.5cm28.19%105.7cm86.5kg8.66mmol/L7.13%31.7kg/m233.8kg8.63mmol/L30kg29.9kg/m26.86mmol/L体重HbA1cFBGP2BG内脏脂肪腰围总脂肪组织BMI基线治疗12个周后YuDM,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb5;13:36.中国研究证实：利拉鲁肽治疗可以明显改善血压和血脂N=31名口服药失效的T2DM伴肥胖患者P<0.001;P=0.001;#P=0.005;¤P=0.007;￡P=0.006138.2mmHg5.14mmol/L132.9mmHg4.4mmol/L¤2.89mmol/L85.9mmHg1.67mmol/L1.36mmol/L83.4mmHg1.26mmol/L#￡SBPDBPTGTCHDL基线治疗12个周后YuDM,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb5;13:36.意大利长期临床实际应用研究显示：利拉鲁肽显著持久降低HbA1c、体重及腰围PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12利拉鲁肽处方信息利拉鲁肽对于老年T2DM使用简单方便规格3ml：18mg/支（预填充注射笔）每日注射一次，治疗剂量固定可在任意时间注射，与进餐无关根据利拉鲁肽中文说明书来自胰岛素的经验：注射并不是患者接受治疗的最大障碍使用胰岛素后患者的顾虑起始胰岛素时患者的顾虑GlobalAttitudesofPatientsandPhysiciansinInsulinTherapy(GAPP?)survey患者起始利拉鲁肽注射治疗简单方便临床获益改善血糖降低体重智能降糖，减少低血糖的发生风险恶心为常见不良事件，几周内即可减轻注射几乎无疼痛感非胰岛素药物每天同一时间注射一次，与进餐无关每天注射一次，可在任意时间注射，一旦最方便注射的时间确定后，应该每天在该时间注射LiraglutideSmPChttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001026/WC500050017.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001026/WC500050017.总结：老年糖尿病患者治疗面临多重挑战，降糖同时避免低血糖是关键；同时，降糖之余需关注肥胖等多重心血管危险因素。利拉鲁肽具有独特降糖机制，兼具多重作用，为实现老年患者心血管危险因素的综合管理提供可能：高效控糖降低体重、缩减腰围降压调脂方案简单灵活，固定剂量，使用方便为老年患者提供更大的治疗便利性谢谢！今天我们来讨论成功治疗老年糖尿病的关键——安全有效降糖，方便灵活治疗。让大家了解一类新型的降糖药物GLP-1受体激动剂在老年糖尿病治疗方面的优势。内容分3方面介绍，第一部分探讨老年糖尿病患者降糖治疗面临的挑战全世界均面临着人口迅速老龄化的问题，通过幻灯片中的数据可以看出来，蓝色区域表示65岁以上老年人口超过20％，与2005相比，到2050年，超过65岁人口将大幅增加。毫无疑问，我们的国家也面临着老龄化社会的问题。联合国发布的《世界人口前景2010修订本》对中国人口的评估和预测作出了重大调整，预测表明中国快速迈向老龄社会大势已定，无法逆转。在老年人口中我们需要重视危害老年人健康和生命的重要疾病——糖尿病，为什么这么说呢，因为美国ADA糖尿病指南中特别指出，65岁以上的老年人中至少20%患有糖尿病，这意味着每5个老年人中就有1个糖尿病患者，且这一数据在未来将迅速增长，这对于一进去老龄化社会的国家来说，有更多的老年人加入到糖尿病这个大军中。2000-2030年间，我国＞65岁老年人中糖尿病患者的增长率高达168%，这一数据无疑说明我国老年糖尿病患者呈现迅速增长的趋势。这项研究为了评估2000年-2030年期间，所有年龄层人群糖尿病的发生率，对世界卫生组织191成员国和联合国报告的2000年-2030年人口数据进行分析，研究发现2000年全球共1.77亿糖尿病患者，2030年这一数据增加至3.66亿，其中糖尿病患者结构中最重要的变化就是＞65岁老年人糖尿病患者呈现迅速增长的趋势，其中全球增长率为134%，而我国则高达168%。面对庞大的老年人糖尿病群体，临床医生在降糖治疗过程中面临更多的挑战，老年糖尿病的治疗原则与一般成人糖尿病相似，但应考虑到老年人的特点。根据ADA、ESDA和中国2型糖尿病指南中对于老年糖尿病患者治疗的考虑，我们可以总结出老年糖尿病患者的特点如下：临床症状不典型,缺乏三多一少症状,异质性大，易漏诊、误诊；常以并发症为首发表现，老年糖尿病患者的并发症以心血管并发症为首位；有潜在的伴随疾病；发生低血糖的风险更高。研究显示，不同年龄的糖尿病患者对低血糖症状感知及反应的阈值是不同的。Zammitt等人通过观察14例非糖尿病患者对低血糖的保护反应，其中22-26岁的男性患者7例（青年组），60-70岁的老年男性患者7例（老年组）。结果显示，青年组男性从感知到低血糖到出现认知障碍的血糖浓度变化范围比较宽，因此可以有更多反应时间采取措施纠正。而老年组男性从感知到低血糖到出现认知障碍的血糖浓度变化范围比较窄，因此只有很少的反应时间来采取措施纠正。因此，低血糖症状的阈值随年龄不同而变化，老年人出现低血糖时危险性更大，更要迅速纠正低血糖。ThresholdsforHypoglycemiaSymptomsVaryWithAgeKeymessage:Glycemicthresholdsatwhichcounter-regulatoryresponsestohypoglycemiaoccurareloweredwithage,decreasingpotentialreactiontimeforcorrectiveactionandincreasingtheriskforasymptomatichypoglycemia.Thisstudyinvestigatedtheeffectofnormalagingontheprotectiveresponsesagainsthypoglycemiain14non-diabeticmen(7menaged60-70yearsand7menaged22-26years).Methods:Throughintravenous(IV)catheters,regularinsulinwasinfusedataconstantrateof1.5mU·kg-1·min-1for180minutes.Plasmaglucosewasmeasuredevery5minutesandmaintainedat5mmol/Lfor40minutes.Plasmaglucosewasthenreducedinastepwisefashionto3.8,3.4,2.8,and2.4mmol/Loverthecourseof140minutesandthenreturnedto5mmol/Lfor40minutes.Bloodsamplesweretakenateachplasmaglucosevalueformeasurementofhormonal,insulin,c-peptide,andpancreaticpeptidemeasurements.Reactiontimewasevaluatedbasedonpatients’abilitytoclearasignaloffacomputerscreenbypressingabuttonatthetimeofappearance.Exclusioncriteria:Patientswerenotincludediftheyhadapersonalfamilyhistoryofdiabetes,ischemicheartdisease,convulsivedisorder,andhypertension.Patientswerealsoexcludediftheyweretakingmedication.Results:Hormonalresponsesweresimilarinthe2groups,butsymptomsbeganearlierintheyoungermen(ataplasmaglucoseof3.6±0.1vs3.0±0.2mmol/L,P=.02)andweremoreintense(P=.03)Four-choicereactiontime—ameasureofpsychomotorcoordination—deterioratedearlierinoldermen(ataplasmaglucoseof3.0±0.1vs2.6±0.1mmol/L,P=.07)andtoagreaterdegreeThedifferencebetweentheglucoselevelforsubjectiveawareness(symptomgeneration)ofhypoglycemiaandtheonsetofcognitivedysfunctionwaslostintheoldermen(0.0±0.2vs0.8±0.1mmol/L,P<.007)ReferencesMatykaK,EvansM,LomasJ,CranstonI,MacdonaldI,AmielSA.Alteredhierarchyofprotectiveresponsesagainstseverehypoglycemiainnormalaginginhealthymen.DiabetesCare.1997;20(2):135-141.ZammittNN,FrierBM.Hypoglycemiaintype2diabetes:pathophysiology,frequency,andeffectsofdifferenttreatmentmodalities.DiabetesCare.2005;28(12):2948-2961.老年人常有心肾功能不全,导致有效血流量减少,肾小球滤过率降低,降糖药物在体内容易蓄积,或因服用阿司匹林、扑热息痛、心得安、磺胺类抗炎药等增强降糖作用的药物而发生低血糖。此外健康老年人胰高血糖素和生长激素对低血糖反应受损,老年糖尿病人受损更为严重，常常不能判断低血糖的发生,容易导致严重低血糖，故老年人发生严重和致命性低血糖的频率较年轻人高。韩国一项研究为了评估急诊科因严重低血糖入院治疗糖尿病患者的情况，在2004年-2009年期间急诊科共接诊740例严重低血糖的2型糖尿病患者，平均年龄为69±12岁，平均糖尿病程为13.8±9.3年，研究结果显示：糖尿病患者因严重低血糖去急诊科就诊的人数急剧增加，且老年患者较年轻的糖尿病患者相比，更易发生严重低血糖。从幻灯片的柱状图可以看出来，60岁以上老年人发生严重低血糖的患者数要高于其他年龄段。那低血糖又会给老年患者带来哪些危害呢？众所周知，已有众多动物及临床试验表明，低血糖会损害糖尿病患者的认知功能，易导致痴呆。对于老年糖尿病患者更是如此。幻灯片中的数据来自台湾的一项长达7年的研究结果，该研究根据台湾卫生研究院医疗保健政策研究組的资料，共纳入无痴呆史的2型糖尿病患者15404例，平均年龄为64.2岁，评估既往发生过低血糖和未发生过低血糖的2型糖尿病患者发生痴呆的风险。研究结果显示，与未发生过低血糖的2型糖尿病患者相比，发生过低血糖的患者发生痴呆的风险更高，粗风险比RR为2.76(95%CI2.06–3.70,P<0.001)，经年龄和性别调整后的RR为1.60(95%CI1.19–2.14,P=0.002)；且随着低血糖发生次数的增加，痴呆的风险有增高趋势。Thecruderateratio(RR)andage-andgender-adjustedRRvaluesfordementiawere2.76(95%CI2.06–3.70,P<0.001)and1.60(95%CI1.19–2.14,P=0.002),respectively,indiabeticsubjectswithhypoglycaemiacomparedtothosewithouthypoglycaemia.幻灯片中显示的数据来源于一项在退伍军人2型糖尿病患者中进行的研究，旨在评估降糖药物相关的低血糖对对2型糖尿病血管风险的影响。该研究根据退伍军人健康管理局退伍军人的综合服务网中的电子医疗记录数据，纳入2004年1月-2010年9月就诊的成年2型糖尿病患者，经过6个月的洗脱期，使用新的降糖药物治疗，使用新药物治疗的第一天即为研究开始的索引日期，研究对1年的基线期和随后2年随访期的数据进行分析，其中低血糖组的患者要求为在使用新降糖药物治疗期间发生低血糖的患者，共761例，对照组各也为761例，平均年龄62.6±11.0岁。在研究基线期发生大血管或小血管并发症的患者将被排除，治疗期间治疗超过1年首次发生低血糖的患者也被排除。最终分析结果显示，与对照组相比，低血糖患者组的心血管事件的发生风险显著要高。此外，我们刚才介绍过老年糖尿病患者的并发症以心血管并发症为首位，且老年人的伴随疾病也常为心血管疾病，心血管疾病是全球主要致死原因，而低血糖增加老年糖尿病患者心血管事件的发生风险，这无疑是雪上加霜。那么对待老年糖尿病患者的降糖治疗无疑会存在两种态度：正确的态度：坚固安全与疗效，实现安全达标此外，老年糖尿病患者往往多会合并各种基础疾病，特别是心血管疾病，如高血压、高血脂，往往还会同时具备其他多种心血管疾病的危险因素，且传统药物降糖治疗引起的低血糖和体重增加，则会进一步增加CVD事件发生的风险，因此，临床医生在考虑所选择的降糖药物是否具备前述安全性的同时，还要考虑老年糖尿病患者降糖之外的综合管理需求。这是对第一部分的小结第二部分介绍新型降糖药物GLP-1受体激动剂及其安全降糖的优势所在GLP-1可以有效解决当前2型糖尿病治疗的挑战，首先我们来了解什么是GLP-1呢？介绍之前我们先简单了解一下肠促胰岛素，肠促胰岛素可刺激胰岛素的分泌,抑制胰高血糖素,降低体重,改善胰岛素抵抗,并且低血糖风险小。肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽1即GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素多肽GIP，GLP-1在2型糖尿病治疗中较GIP发挥更强大的作用，因此研发GLP-1类药物更受关注。天然的GLP-1一种由31个氨基酸组成的肽链进食反应刺激胃肠道L细胞分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)作用于胰腺β细胞和α细胞；不仅能促进胰岛素分泌，同时也可抑制胰高糖素分泌作用于中枢神经系统和胃，可通过抑制中枢或延缓胃排空，调节机体的摄食，降低体重什么是肠促胰素效应呢？在上世纪80年代，Nauck等开展了一项试验，8名健康受试者经过一夜空腹后分别通过静脉和口服两种途径给予等量的葡萄糖。当受试者血糖浓度相同时，发现通过口服给予的葡萄糖与静脉给予葡萄糖相比刺激了更多的胰岛素的释放，这种现象称为肠促胰岛效应。右侧图中所示的两条曲线下面积的差值即为肠促胰素效应，科学家推测口服给糖与静脉给糖相比，可能通过肠道吸收时触发了某种物质的释放，这种物质进而刺激了胰岛素的释放。由此可见，肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要不仅如此，GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性，可以说GLP-1智能降糖，低血糖发生更少。Nauck等10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行了研究,并在空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂,结果显示,患者在输注GLP-1后,其胰岛素和C肽水平显著增加,胰高血糖素水平显著降低,空腹血糖水平在4小时后变为正常。在血糖水平正常后,虽然仍持续输注GLP-1,患者的胰岛素水平却不会再升高,血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。这说明GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时,则不会使其进一步降低。GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障,从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。GLP-1increasesinsulin,andreducesglucagon,loweringglucoselevelsNaucketal.Diabetologia1993;36:741–4ABSTRACT:Glucagon-likepeptide1(GLP-1)(7-36amide)isaphysiologicalincretinhormonethatisreleasedafternutrientintakefromthelowergutandstimulatesinsulinsecretionatelevatedplasmaglucoseconcentrations.PreviousworkhasshownthateveninType2(non-insulin-dependent)diabeticpatientsGLP-1(7-36amide)retainsmuchofitsinsulinotropicaction.However,itisnotknownwhetherthemagnitudeofthisresponseissufficienttonormalizeplasmaglucoseinType2diabeticpatientswithpoormetaboliccontrol.Therefore,in10Type2diabeticpatientswithunsatisfactorymetaboliccontrol(HbA1c11.6+/-1.7%)ondietandsulphonylureatherapy(insomepatientssupplementedbymetforminoracarbose),1.2pmolxkg-1xmin-1GLP-1(7-36amide)orplacebowasinfusedintravenouslyinthefastingstate(plasmaglucose13.1+/-0.6mmol/l).Inallpatients,insulin(by17.4+/-4.7nmolx1-1xmin;p=0.0157)andC-peptide(by228.0+/-39.1nmolx1-1xmin;p=0.0019)increasedsignificantlyoverbasallevels,glucagonwasreduced(by-1418+/-308pmolx1-1xmin)andplasmaglucosereachednormalfastingconcentrations(4.9+/-0.3mmol/l)within4hofGLP-1(7-36amide)administration,butnotwithplacebo.WhennormalfastingplasmaglucoseconcentrationswerereachedinsulinreturnedtowardsbasallevelsandplasmaglucoseconcentrationsremainedstabledespitetheongoinginfusionofGLP-1(7-36amide).Therefore,exogenousGLP-1(7-36amide)isaneffectivemeansofnormalizingfastingplasmaglucoseconcentrationsinpoorly-controlledType2diabeticpatients.(ABSTRACTTRUNCATEDAT250WORDS)TenType2diabeticpatientswerestudied(Table1).Theywereallbeingtreatedwithdietandsulphonylureacompounds,andsomewerealsoreceivingmetforminoracarbosetreatment.Multiplefastingplasmaglucoseconcentrations(fromhospitalcharts)were13.1+2.0mmolfl(236+36mg/dl),postprandialglucoseconcentrationswere15.1+2.7mmol/1(272+49mg/dl).Becauseofunsatisfactorymetaboliccontrol,eightofthesetenpatientswereassignedtoinsulintreatmentimmediatelyafterthestudy.Thepatientswerestudiedontwooccasions.Allanti-diabeticmedicationwascontinueduntilthemorningbeforethestudies.GLP-1与β细胞膜上G蛋白偶联的GLP-1受体结合，通过刺激G蛋白使腺苷酸环化酶（AC）活化。腺苷酸环化酶（AC）被激活后，可催化ATP生成环磷酸腺苷cAMP。cAMP是GLP-1刺激β细胞释放胰岛素的第二信使，cAMP浓度升高后激活蛋白激酶A(PKA)。PKA关闭钾离子通道依赖于葡萄糖浓度，只有在ATP/ADP水平达到一定程度时，才能使钾离子通道关闭，从而协助触发启动途径。启动途径触发后，细胞膜去极化引发放大途径。GLP-1还可进一步作用于放大途径，减缓钙离子通道失活，延长钙离子浓度高峰时间，增加钙离子浓度，促进含有胰岛素的囊泡胞吐，协助降低血糖。葡萄糖浓度降低时，由于ATP与ADP比值降低，不足以关闭钾通道。而ATP与ADP的低比值，也使得PKA无法有效作用于钾通道。钾通道的启动途径不能触发，因此无法释放胰岛素。所以说，GLP-1能感知葡萄糖浓度的变化，是真正的葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌。在糖尿病患者中，肠促胰素的效应与健康人群有所不同，左图是正常人口服葡萄糖或静脉推注葡萄糖得到的胰岛素反应。这右图所示的2型糖尿病患者中的情况有明显不同。我们都很清楚，如果口服葡萄糖之后，糖尿病患者得到的早相远远低于正常人，而后相有一个高代偿。在静脉推注葡萄糖时糖尿病患者与正常人的胰岛素分泌情况也不一样，在2型糖尿病中肠促胰素作用减弱。Nauck等开展的试验中，纳入了14个2型糖尿病（非胰岛素依赖型）患者和8名年龄、体重相匹配的健康受试者，经过一夜空腹后分别通过静脉和口服两种途径给予等量的葡萄糖，分析两组受试人群的肠促胰素效应。口服葡萄糖后，尽管血糖升高，但糖尿病患者的胰岛素分泌和C肽反应均延迟，且两组之间的胰岛素综合反应没有显著差异。然而，静脉输液葡萄糖时，糖尿病患者的胰岛素和C肽水平与对照组相比反应差异较大，肠促胰岛素因子在对照组总胰岛素反应中的贡献值为72.8±6.9％，在糖尿病患者组为36.0±8.8％（P≤0.05）。C-肽水平在对照组总胰岛素反应中的贡献值为58.4±7.6％，在糖尿病患者组为7.6±14.5％（P≤0.05）。与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，健康受试者的胰岛素、C肽水平显著较高。但在糖尿病患者中，情况并非如此。Reducedincretineffectintype2(non-insulin-dependent)diabetes.Integratedincrementalimmunoreactiveinsulinandconnectingpeptideresponsestoanoralglucoseloadof50gandan"isoglycaemic"intravenousglucoseinfusion,respectively,weremeasuredin14Type2(non-insulin-dependent)diabeticpatientsand8age-andweight-matchedmetabolicallyhealthycontrolsubjects.Differencesbetweenresponsestooralandintravenousglucoseadministrationareattributedtofactorsotherthanglucoseitself(incretineffect).Despitehigherglucoseincreases,immunoreactiveinsulinandconnectingpeptideresponsesafteroralglucoseweredelayedindiabeticpatients.Integratedresponseswerenotsignificantlydifferentbetweenbothgroups.However,during"isoglycaemic"intravenousinfusion,insulinandconnectingpeptideresponsesweregreaterindiabeticpatientsthanincontrolsubjectsasaconsequenceofthehigherglycaemicstimulus.Thecontributionofincretinfactorstototalinsulinresponseswas72.8+/-6.9%(100%=responsetooralload)incontrolsubjectsand36.0+/-8.8%indiabeticpatients(plessthanorequalto0.05).Thecontributiontoconnectingpeptideresponseswas58.4+/-7.6%incontrolsubjectsand7.6+/-14.5%(plessthanorequalto0.05)indiabeticpatients.Ratiosofintegratedinsulintoconnectingpeptideresponsessuggestareduced(hepatic)insulinextractionincontrolsubjectsafteroralascomparedtointravenousglucose.Thiswasnotthecaseindiabeticpatients.Immunoreactivegastricinhibitorypolypeptideresponseswerenotdifferentbetweencontrolsubjectsanddiabeticpatients.我们都知道有效的降低血糖水平需要机体分泌足够的胰岛素，但是T2DM患者生理水平GLP-1刺激的胰岛素反应严重受损，左图显示的是2型糖尿病患者生理水平的GLP-1刺激的胰岛素反应：这项研究的目的是为了评估GLP-1促进胰岛素分泌的作用，共纳入血糖控制不佳（糖化血红蛋白8.6±1.3％）、肥胖的2型糖尿病患者进行了高血糖钳夹试验，并输注生理水平的GLP-1（0.5pmol/kg/分钟）。评估胰岛素分泌水平。为了便于比较，8匹配的健康对照进行了研究。通过左图可以看出，与健康受试者相比，2型糖尿病患者的胰岛素分泌水平基本没有改变，也就是说T2DM患者生理水平GLP-1刺激的胰岛素反应严重受损。右图显示的是补充药理水平的GLP-1，更好的恢复T2DM患者胰岛素反应。这项研究的目的是为了目的评估2型糖尿病患者补充药理水平GLP-1刺激胰岛素反应的作用，与刚才介绍的研究相同，纳入8名肥胖的2型糖尿病患者，接受了高血糖钳夹试验，并输注药理水平的GLP-1（7-36pmol/kg/分钟），并对比6个匹配的健康受试者。结果显示，输注的药理水平的GLP–1后（20-120分钟），2型糖尿病患者胰岛素分泌情况与健康受试者中观察到的水平类似。由此可见，补充药理浓度的GLP-1可更好的恢复T2DM的胰岛素反应，从而有效控制血糖。InsulinresponsestophysiologicallevelsofGLP-1areseverelyimpairedinT2DbutarerestoredbypharmacologicaldosesPhysiologicallevelsofGLP-1:H?jbergetal.,2008Aim:Toinvestigatethepotentiationofglucose-stimulatedinsulinsecretionbyGLP-1.Methods:8obesepatientswithtype2diabeteswithpoorglycaemiccontrol(HbA1c8.6±1.3%),underwentahyperglycaemicclamp(15mmol/l)withinfusionofphysiologicallevelsofGLP-1(0.5pmol/kg/min).InsulinresponseswereevaluatedastheincrementalareaundertheplasmaC-peptidecurve.Forcomparison,8matchedhealthycontrolparticipantswerestudied.Results:inhealthypatients,physiologicallevelsofGLP-1resultedinanincreaseininsulinsecretion.Inpatientswithtype2diabeteshowever,theinsulinresponsetophysiologicallevelsofGLP-1wassubstantiallyreduced.Reference:H?jbergetal.Diabetologia2008[Epubaheadofprint].PharmacologicallevelsofGLP-1:Vilsb?lletal.,2002Aim:Toinvestigate“latephase”insulinresponsestoGLP-1stimulationinpatientswithTypeIIdiabetes.Methods:8obesepatientswithtype2diabetes(HbA1c7.4%)underwentahyperglycaemicclamp(15mmol/l)withinfusion(perkgbodyweight/min)of1pmolGLP-1(7–36)amide(n=8),Forcomparison,sixmatchedhealthysubjectswereexamined.Results:Inthisstudy,GLP-1infusedatpharmacologicallevels(1pmol/kg/min)augmentedthe“latephase”(20–120min)insulinsecretiontolevelssimilartothoseobservedinhealthysubjects.Reference:Vilsb?lletal.Diabetologia2002;45:1111–9.鉴于利拉鲁肽在以上各个方面的综合作用，2012年ADA/EASD共识共同推荐，把GLP-1受体激动剂从原本的三线药物，提高为二线药物，对于一个仅仅上市一年的药物而言，这是尤为难得的。在2015年更新版的ADA和EASD共识中，我们再一次看到，GLP-1受体激动剂药物可以高效的降低HbA1c，降低体重，且低血糖风险低。2012年ADA/EASD立场声明中指出，如果二甲双胍治疗不达标，GLP-1受体激动剂可作为二线药物选择,同时通过这个推荐表还可以看到，GLP-1受体激动剂还可以联合其他口服降糖药或胰岛素作为三线治疗药物。通过刚才指南中的推荐药物表还可以看到，与其他二线降糖药物相比，GLP-1受体激动剂更具优势，我们将对比表格放大、汉化后可以清楚的看到，GLP-1受体激动剂的降糖疗效、体重变化和低血糖风险方面均具有优势：降糖水平高、降低体重、低血糖风险低。正是基于这些优势，在2013年推出的美国糖尿病医师协会（AACE）指南中，GLP-1受体激动剂被推荐作为仅次于二甲双胍的优先用药选择，且明确指出，GLP-1受体激动剂疗效好、临床获益多、不良反应少。诺和诺德公司生产利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂的典型代表，在老年糖尿病治疗方面具有哪些优势呢，第三部分：利拉鲁肽为老年患者提供全方位的安全获益首先，我们近距离观察一下经过对天然GLP-1进行结构改造后人GLP-1类似物利拉鲁肽：内源性的GLP-1在体内迅速被DPP-IV酶（二肽激肽酶）降解，半衰期仅2分钟左右，需要24小时持续输注才能满足临床治疗需要。与内源性人GLP-1相比，利拉鲁肽在内源性GLP-1的结构基础上进行了两处修饰:一个在第26位，增加了一个16碳的棕榈酰脂肪酸侧链，另一个在第34位，赖氨酸被置换成了精氨酸，这样的结构改变带来的结果使利拉鲁肽可以从皮下组织缓慢吸收，不易被DPP-IV酶降解，其半衰期延长到13个小时，降糖作用可以持续24个小时，同时由于利拉鲁肽与人GLP-1有97%的同源性，因此很少产生抗体。Liraglutide(NN2211)isalong-actingGLP-1analogueIncreatingliraglutide,twomodificationstotheaminoacidsequenceofGLP-1aremade:afattyacidisacylatedtolysineatposition26andthelysineatposition34isreplacedwitharginine.Thesemodificationsresultinincreasedself-association(whichslowsabsorptionfromthesubcutaneousdepot),albuminbindingandreducedsusceptibilitytoDPP-IV,whichcombinetoprolongitsplasmahalf-life,protractingitsaction.Thus,theproblemoftheshorthalf-life,whichisthemajorclinicaldrawbackofnativeGLP-1,isovercome.Forcomparison,theplasmahalf-lifeofexenatideis4to6hours(reviewedinNauckandDrucker,2006)ReferencesKnudsenetal,JMedChem2000;43:1664–1669includeinnotescomparisontoothernaturalhormonesthataregiveninpharmaceuticaldosesandresultintherapeuticbenefitsPotentderivativesofglucagon-likepeptide-1withpharmacokineticpropertiessuitableforoncedailyadministration.Aseriesofverypotentderivativesofthe30-aminoacidpeptidehormoneglucagon-likepeptide-1(GLP-1)isdescribed.Thecompoundswereallderivatizedwithfattyacidsinordertoprotracttheiractionbyfacilitatingbindingtoserumalbumin.GLP-1hadapotency(EC(50))of55pMfortheclonedhumanGLP-1receptor.Manyofthecompoundshadsimilarorevenhigherpotencies,despitequitelargesubstituents.Allcompoundsderivatizedwithfattyacidsequaltoorlongerthan12carbonatomswereveryprotractedcomparedtoGLP-1andthusseemsuitableforoncedailyadministrationtotype2diabeticpatients.Astructure-activityrelationshipwasobtained.GLP-1couldbederivatizedwithlinearfattyacidsuptothelengthof16carbonatoms,sometimeslonger,almostanywhereintheC-terminalpartwithoutconsiderablelossofpotency.Derivatizationwithtwofattyacidsubstituentsledtoaconsiderablelossofpotency.Astructure-activityrelationshiponderivatizationofspecificaminoacidsgenerallywasobtained.Itwasfoundthatthelongerthefattyacid,themorepotencywaslost.SimultaneousmodificationoftheN-terminus(inordertoobtainbettermetabolicstability)interferedwithfattyacidderivatizationandledtolossofpotency.Oneweek''streatmentwiththelong-actingglucagon-likepeptide1derivativeliraglutide(NN2211)markedlyimproves24-hglycemiaandalpha-andbeta-cellfunctionandreducesendogenousglucosereleaseinpatientswithtype2diabetes.Glucagon-likepeptide1(GLP-1)ispotentiallyaveryattractiveagentfortreatingtype2diabetes.Weexploredtheeffectofshort-term(1week)treatmentwithaGLP-1derivative,liraglutide(NN2211),on24-hdynamicsinglycemiaandcirculatingfreefattyacids,isletcellhormoneprofiles,andgastricemptyingduringmealsusingacetaminophen.Furthermore,fastingendogenousglucosereleaseandgluconeogenesis(3-(3)H-glucoseinfusionand(2)H(2)Oingestion,respectively)weredetermined,andaspectsofpancreaticisletcellfunctionwereelucidatedonthesubsequentdayusinghomeostasismodelassessmentandfirst-andsecond-phaseinsulinresponseduringahyperglycemicclamp(plasmaglucoseapproximately16mmol/l),and,finally,ontopofhyperglycemia,anargininestimulationtestwasperformed.Foraccomplishingthis,13patientswithtype2diabeteswereexaminedinadouble-blind,placebo-controlledcrossoverdesign.Liraglutide(6microg/kg)wasadministeredsubcutaneouslyoncedaily.Liraglutidesignificantlyreducedthe24-hareaunderthecurveforglucose(P=0.01)andglucagon(P=0.04),whereastheareaunderthecurveforcirculatingfreefattyacidswasunaltered.Twenty-four-hourinsulinsecretionratesasassessedbydeconvolutionofserumC-peptideconcentrationswereunchanged,indicatingarelativeincrease.Gastricemptyingwasnotinfluencedatthedoseofliraglutideused.Fastingendogenousglucosereleasewasdecreased(P=0.04)asaresultofareducedglycogenolysis(P=0.01),whereasgluconeogenesiswasunaltered.First-phaseinsulinresponseandtheinsulinresponsetoanargininestimulationtestwiththepresenceofhyperglycemiaweremarkedlyincreased(P<0.001),whereastheproinsulin/insulinratiofell(P=0.001).Thedispositionindex(peakinsulinconcentrationafterintravenousbolusofglucosemultipliedbyinsulinsensitivityasassessedbyhomeostasismodelassessment)almostdoubledduringliraglutidetreatment(P<0.01).Bothduringhyperglycemiaperseandafterarginineexposure,theglucagonresponseswerereducedduringliraglutideadministration(P<0.01andP=0.01).Thus,1week''streatmentwithasingledailydoseoftheGLP-1derivativeliraglutide,operatingthroughseveraldifferentmechanismsincludinganamelioratedpancreaticisletcellfunctioninindividualswithtype2diabetes,improvesglycemiccontrolthroughout24hofdailyliving,i.e.,prandialandnocturnalperiods.ThisstudyfurtheremphasizesGLP-1anditsderivativesasapromisingnovelconceptfortreatmentoftype2diabetes.每天注射1次利拉鲁肽，即可24小时有效控制T2DM患者的血糖幻灯片中的折线图来自一项双盲、交叉设计试验，研究纳入13例2型糖尿病患者，利拉鲁肽组患者按体重每天注射利拉鲁肽6μg/kg，安慰剂组患者每天1次注射安慰剂，所有患者在研究前2周停止口服降糖药治疗，研究结果显示，利拉鲁肽组2型糖尿病患者在注射后的24小时内，血糖水平持续低于安慰剂组。Once-dailyinjectioncovers24hoursintype2diabetesThesustainedbloodglucoseloweringactionofliraglutidewasdemonstratedinthisstudyof13patientswithtype2diabetes.Patientsreceived1weekofonce-dailysubcutaneousliraglutideinjections(6μg/kg)and1weekofonce-dailyplaceboinjectionsinadouble-blind,crossoverdesign.PreviousOADagentswerediscontinued2weekspriortothestudytreatmentperiod.Followingliraglutidetreatment,plasmaglucosewasconsistentlylowerduringa24-hourtestperiodthanfollowingplacebotreatment.Thisobservationwasborneoutstatisticallyinanassessmentofareaunderthecurve(AUC;mmol/l/h)forthis24-hourtestperiod(187.5vs.232.3,forliraglutideandplacebo,respectively,p=0.01).ReferencesStudy1332.Degnetal.Diabetes2004;53:1187-1194利拉鲁肽为T2DM带来更多的安全保障，除了有效降糖，可减少低血糖风险的智能降糖，我们来看一下它是如何智能降糖的：首先，利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌。幻灯片中左图显示的这项纳入11例2型糖尿病患者的研究结果无疑验证了这一观点。该研究纳入的患者分为利拉鲁肽组和安慰剂组，全部接受胰岛素-葡萄糖钳夹试验，静脉滴注胰岛素和葡萄糖保证患者的血糖分别在4.3,3.7,3.0,2.3mmol/l(77,67,54,and41mg/dl)4个对应的血糖平台水平维持60min，患者在钳夹试验前几小时皮下注射利拉鲁肽(7.5μg/kg)和安慰剂。在钳夹试验中，利拉鲁肽组患者的胰岛素分泌水平高于安慰剂组(p=0.0034)，在血糖较低的2个水平时，利拉鲁肽组患者的胰岛素分泌水平与安慰剂组无区别，其中血糖水平为3.0mmol/l时，利拉鲁肽组患者的胰岛素分泌率为0.26±0.05pmol/kg/min，安慰剂组为0.19±0.04pmol/kg/min(p?=?0.065),血糖水平为2.3mmol/l时，这两组的胰岛素分泌率分为0.21±0.04pmol/kg/min和0.15±0.03pmol/kg/min(p?=?0.11).这一结果表明：当2型糖尿病患者的血糖水平降低至发生低血糖的水平时，利拉鲁肽不会诱导胰岛素分泌。其次，利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌。我们知道如果低血糖时抑制胰岛血糖素分泌会使防御低血糖的葡萄糖反向调节机制受损，上述的研究结果证实利拉鲁肽对低血糖的反向调节机制无影响。通过幻灯片右图展示的数据我们还可以看到，血糖水平较低时，利拉鲁肽组患者的胰高糖素水平升高，与安慰剂组相当，由此可见利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌，不影响总体低血糖反调节应答。ReferenceStudy1224.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128除了安全外，利拉鲁肽降糖的疗效也得到众多研究的充分证实，幻灯片显示的是lead研究1-6的结果。通过这些数据可以看出，与利拉鲁肽单药治疗及联合其他降糖药物治疗均能有效降低糖化血红蛋白达1.6%。为了检验利拉鲁肽对于不同病程阶段Ｔ２ＤＭ患者的疗效与安全性，进行了利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用研究（ＬＥＡＤ），该项目共包含６项Ⅲ期临床试验，采用随机、双盲、平行、对照的设计方案，在来自４１个国家６００多个中心的４０００多例Ｔ２ＤＭ患者中，评价了１次／ｄ利拉鲁肽单药治疗以及联合１种或多种口服降糖药（ＯＡＤ）治疗的有效性与安全性。ＬＥＡＤ研究证实１次／ｄ使用利拉鲁肽在Ｔ２ＤＭ的不同疾病阶段均可有效控制血糖、降低ＨｂＡ１ｃ、低血糖发生少，并能减轻体重、改善β细胞功能、降低血压，改善多种心血管危险因素，患者耐受性良好。LEAD-1研究为一项为期26周双盲、安慰剂对照随机临床研究，1041例血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分为利拉鲁肽(0.6、1.2或1.8mg/d)+格列美脲(2～4mg/d)组、罗格列酮(4mg/d)+格列美脲(2～4mg/d)组安慰剂+格列美脲(2～4mg/d)组。26周评价结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽3个剂量组患者HbA1c水平降低0.6%～1.1%(P＜0.001)，安慰剂组则增加了0.2%，利拉鲁肽1.2和1.8mg组均下降了1.1%(P＜0.0001)，罗格列酮组仅下降了0.4%。LEAD-2研究评估了利拉鲁肽联用二甲双胍的有效性，1091例曾接受口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者随机分为利拉鲁肽(0.6、1.2或1.8mg/d)+二甲双胍(2g/d)组、格列美脲(4mg/d)+二甲双胍(2g/d)组或安慰剂+二甲双胍(2g/d)组。26周的评价结果显示，利拉鲁肽组HbA1c水平分别降低了0.7%、1.0%和1.0%(P＜0.001)，格列美脲组降低了1.0%，而安慰剂组则增加了0.1%LEAD-3研究评价了746例经饮食、运动或单一口服药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者单独使用利拉鲁肽的疗效，该项为期52周双盲、随机、平行、多中心试验，对1天1次两种剂量(1.8和1.2mg)利拉鲁肽与格列美脲(8mg)的有效性和安全性进行了比较。受试者基线时年龄53.0±10.9岁、BMI33.1±5.8kg/m2、HbA1c8.3%±1.1%。治疗52周后，利拉鲁肽1.8和1.2mg组的HbA1c分别降低1.14%和0.84%，显著优于格列美脲组的0.51%(P＜0.0001和P=0.0014)LEAD-4为一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了利拉鲁肽联用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物罗格列酮的疗效。533例曾接受过口服降糖药的2型糖尿病患者在同时接受罗格列酮(8mg/d)和二甲双胍(2g/d)治疗时，随机分为利拉鲁肽(1.2或1.8mg)组或安慰剂组。结果显示，26周后，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组平均HbA1c水平降低1.5%(P＜0.05)，而安慰剂组仅降低0.5%LEAD-5评估利拉鲁肽联用二甲双胍和格列美脲的有效性。581例2型糖尿病患者在同时接受二甲双胍(2g/d)和格列美脲(2～4mg/d)治疗时，随机分为利拉鲁肽1.8mg组、甘精胰岛素组或安慰剂组。26周评价结果显示，利拉鲁肽组平均HbA1c水平降低了1.33%(P＜0.0015)，甘精胰岛素组降低了1.09%，安慰剂组仅降低了0.24%。LEAD-6为一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了利拉鲁肽和艾塞那肽的疗效。464例2型糖尿病患者随机分为利拉鲁肽1.8mg组和艾塞那肽10μg组，26周评价结果显示，利拉鲁肽组平均HbA1c水平降低了1.12%,艾塞那肽降低0.79%GLP-1类似物利拉鲁肽拥有多项在T2DM患者中的大规模研究证据。博德（Bode）对3项临床试验的汇总分析表明，利拉鲁肽不仅在年龄＜65岁（n=2231），还是在年龄≥65岁（n=552）的患者中，均有同样显著的降糖和减轻体重效果（1.2mg组HbA1c水平分别降低-1.31%、-1.32%，体重分别减轻-1.24kg、-1.02kg；1.8mg组HbA1c水平分别降低-1.39%、-1.35%，体重分别减轻-1.71kg、-2.12kg）（图1）。HbA1c：≤65岁或>65岁的患者，其HbA1c下降幅度相似年龄对HbA1c<7.0%达标并无影响两个年龄组患者经利拉鲁肽1.8mg和利拉鲁肽1.2mg治疗均无显著差异（P值分别为0.3296和0.6546）与安慰剂组相比，利拉鲁肽1.8mg组更多患者达标(p<0.0001)对LEAD1－6进行的荟萃分析结果显示，利拉鲁肽在有效控制血糖的同时，低血糖发生显著低于格列美脲。这得益于利拉鲁肽具有葡萄糖浓度依赖性降糖的作用。N=3967并且，和<65岁的人群相比，数据显示利拉鲁肽并未增加老年使用患者的低血糖发生率由此可见，利拉鲁肽对老年T2DM具有良好的安全性和疗效这是由于利拉鲁肽具有这种葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌的智能降糖机制，因此治疗期间发生低血糖的风险非常低。幻灯片中的数据来源一项随机、双盲、安慰剂对照研究的结果，该研究纳入年龄≥18岁的2型糖尿病患者，要求患者的糖化血红蛋白≥7.5%，其中饮食控制患者的血糖≤10.0％，口服降糖药单药治疗的患者要求7.0-9.5％，所有患者纳入研究后停止原来药物治疗。此外还要求患者的空腹血糖（FPG）为7-13毫摩尔/升，如果空腹血糖>15mmol/l将被排除。纳入的患者按1:1:1:1的比例分为安慰剂对照组、利拉鲁肽三个剂量治疗组(分别每日1次皮下注射0.65mg，1.25mg，1.90mg)。除了评估4组患者的糖化血红蛋白、胰岛素、胰岛素原、胰高血糖素、果糖胺、血脂，以及家庭测得的7点血糖水平和体重外，还要评估不良反应、低血糖发作、利拉鲁肽的抗体、生命体征、心电图、甲状腺和甲状旁腺参数等安全性数据。结果显示利拉鲁肽单药治疗无严重低血糖事件发生。利拉鲁肽联合OADs治疗无严重低血糖发生，轻度低血糖发生率率低在这项随机研究中，纳入144例2型糖尿病患者分为利拉鲁肽单药治疗组、二甲双胍+格列美脲治疗组、二甲双胍单药治疗组，二甲双胍+利拉鲁肽治疗组，利拉鲁肽每天0.5mg，如果患者FPG>6.0mmol/l每周增加0.5mg，如果耐受可达到最大剂量2.0mg。格列美脲初始治疗为2mg，前2周FPG>6.0mmol/l每次调整剂量可增加1mg，最大剂量为4mg；二甲双胍使用常规剂量。利拉鲁肽单药治疗及与二甲双胍联合治疗组患者均未发生严重低血糖事件，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗组患者2.8%出现低血糖症状，与二甲双胍+格列美脲治疗组相比，利拉鲁肽联合OADs治疗低血糖发生率低：NomajorandfewminorhypoglycemicepisodesreportedwithliraglutideInthisstudy,144patientswithtype2diabeteswererandomizedto5-weeks’treatmentwithliraglutidemonotherapy,liraglutide+metformin,metforminmonotherapy,ormetformin+glimepiride(n=36foreachgroup)following2–6weeksofmetformindosetitration.Liraglutidewasinitiatedat0.5mgoncedailyandincreasedby0.5mgeveryweekifFPG>6.0mmol/luptoamaximumof2mg/day(iftolerated).Glimepiridewasinitiatedat2mgandincreasedto4mgin1mgincrementsduringthefirst2weeksifFPG>6.0mmol/l.Metforminwascontinuedattherun-indose.Therewerenoreportedhypoglycaemiceventsofanytypeinpatientsreceivingliraglutideormetforminmonotherapy.Onepatientreportedonesymptoms-onlyeventduringtreatmentwithliraglutide+metformin,andtherewerethreereportsofhypoglycaemia(1minor,2symptomsonly)inthreepatientsduringtreatmentwithglimepiride+metformin.ReferencesStudy1499.AdaptedfromNaucketal.Diabetes2004;52(suppl2):A83.利拉鲁肽的治疗剂量为1.2mg或1.8mg；研究数据显示，1.8mg剂量的利拉鲁肽其生理效应(降糖减重作用)均显著优于1.2mg；且其不良反应（胃肠道及低血糖）发生率并没有明显增加；因此临床建议剂量为1.8mg前面我们提及临床医生在考虑所选择的降糖药物是否具备安全性的同时，还要考虑老年糖尿病患者降糖之外的综合管理需求；只有做到尽可能全面改善老年T2DM的的疾病状态，才能更好的保护心血管系统，减少CVD风险这一需求。接下来我们来看看利拉鲁肽是否能做到这一点。显然利拉鲁肽无体重增加的顾虑，其可有效降低2型糖尿病患者的体重，达3.2kg。通过图中lead系列研究的结果可以看到，与传统常用降糖药物相比，利拉鲁肽1.2mg和1.8mg降低体重的优势显露无疑。TheLEADprogramme:reductioninHbA1cwhenaddingliraglutideEstimatedmeansareobtainedfromanANCOVAwithtreatment,countryandprevioustreatmentasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariate.ReferencesLEAD1:MarreM,ShawJ,BrandleM,WanBebakarWM,KamaruddinNA,StrandJ,ZdravkovicM,LeThiTD,ColagiuriS.etal.DiabeticMedicine2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.xLEAD2:NauckMA,FridA,HermansenK,ShahNS,TankovaT,MithaIHetal.DiabetesCare2009;32;84–90.LEAD3:GarberA,HenryR,RatnerR,Garcia-HernadezPA,Rodriguez-PattziH,Olvera-AlvarezI,etal.Lancet2009;373(9662):473–481.LEAD4:ZinmanB,GerichJ,BuseJ,LewinA,SchwartzSL,RaskinP,etal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S359(Abstract898).LEAD5:Russell-JonesD,VaagA,SchmitzO,SethiB,LalicNM,AnticS,etal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S68(Abstract148).LEAD6:BlondeL,RosenstockJ,SestiG,SchmidtWE,MontanyaE,BrettJ,etal.CanJDiabetes2008;32(Suppl.):Abstract107.GLP-1类似物利拉鲁肽拥有多项在T2DM患者中的大规模研究证据。博德（Bode）对3项临床试验的汇总分析表明，利拉鲁肽不仅在年龄＜65岁（n=2231），还是在年龄≥65岁（n=552）的患者中，均有同样显著的降糖和减轻体重效果（1.2mg组HbA1c水平分别降低-1.31%、-1.32%，体重分别减轻-1.24kg、-1.02kg；1.8mg组HbA1c水平分别降低-1.39%、-1.35%，体重分别减轻-1.71kg、-2.12kg）（图1）。HbA1c：≤65岁或>65岁的患者，其HbA1c下降幅度相似年龄对HbA1c<7.0%达标并无影响两个年龄组患者经利拉鲁肽1.8mg和利拉鲁肽1.2mg治疗均无显著差异（P值分别为0.3296和0.6546）与安慰剂组相比，利拉鲁肽1.8mg组更多患者达标(p<0.0001)我们知道以前比较推崇BMI作为预测心血管疾病发生风险的指标，目前认为腰围是内脏脂肪的有效替代指标，被证明与心血管疾病的风险增加有关,比较推荐把腰围大小作为测量是否会患心血管疾病的非常重要指标，而2型糖尿病患者使用利拉鲁肽治疗，无论是BMI还是腰围均能有效降低。LEAD研究结果还显示：利拉鲁肽可降低收缩压，有文献证实加强血压控制可降低心血管事件和全因死亡率，这对于本身就容易有心血管并发症或合并症的老年糖尿病患者来说获益匪浅。LiraglutideconsistentlyreducesbloodpressureLiraglutidereducedSBPacrosstheLEADstudies.TightbloodpressurecontrolreducesCVeventsandall-causemortality(UKPDS38,1998;Hanssonetal.,1998).Areductionof5.6mmHghasbeenshowntoreducedeathfromCVdiseaseby18%(Pateletal.,2007).ReferencesLEAD-1:MarreM,etal.DiabeticMedicine2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.xLEAD-2:NauckMA,etal.DiabetesCare2009;32;84–90LEAD-3:GarberA,etal.Lancet2009;373(9662):473–481LEAD-4(liraglutide1.8mg):ZinmanB,etal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S359(Abstract898)LEAD-4(liraglutide1.2mg):ZinmanB,etal.DiabetesCareinpressLEAD-5:dataonfile.LEAD-6:Blondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl.):Abstract107(LEAD-6)UKPDS38.BMJ1998:317;703-13Hanssonetal.Lancet1998;351:1755-62Pateletal.Lancet2007;370:829-40不仅如此，利拉鲁肽还能改善2型糖尿病患者的血脂谱，对老年患者的心血管系统来说又多一重保护。目的：2型糖尿病患者常伴有血脂/心血管风险标志物水平的异常，进而增加心血管疾病风险。根据一系列Ⅲ期随机对照临床试验（LEAD临床研究项目：即利拉鲁肽治疗糖尿病的临床疗效与作用研究）结果显示，接受人GLP-1类似物利拉鲁肽治疗（每日一次给药）可改善HbA1c水平（1.0–1.5%），降低体重（2–3kg）并保持稳定，以及降低收缩压（2–6mmHg）。而本研究就利拉鲁肽对血脂及其它心血管风险标志物水平的影响进行了分析。方法：我们对六项上述临床试验进行了荟萃分析（协方差分析，ANCOVA），该系列临床试验将利拉鲁肽1.8mg每日一次治疗方案与常用2型糖尿病治疗方案（格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素及艾塞那肽）以及安慰剂进行了比较（n=3967）。结果：经过26周治疗后，利拉鲁肽组患者TC、LDL、FFA和TG水平较基线水平均有显著性降低（所有指标p<0.01）（见下表）。利拉鲁肽组的TC水平下降程度显著大于罗格列酮、甘精胰岛素及安慰剂组（p<0.01），而LDL水平下降程度则显著大于罗格列酮、格列美脲和甘精胰岛素组（p<0.05）。除罗格列酮组外，其它所有治疗组的HDL水平较基线均有显著下降。与基线水平相比，利拉鲁肽可显著降低两种重要的心血管风险生物标志物BNP和hsCRP的水平（p<0.01）。而ApoB水平在所有治疗组均无明显变化。结论：2型糖尿病患者接受利拉鲁肽治疗26周后，可显著改善其各项血脂水平并降低BNP和hsCRP水平。因此，除了已证实对2型糖尿病患者的血糖控制、体重和收缩压具有良好作用之外，利拉鲁肽可能还具有潜在的心血管益处。除此之外，利拉鲁肽改善T2DM患者的心血管风险生物标志物，对LEAD-1–6进行的荟萃分析结果显示，利拉鲁肽治疗可显著改善BNP(脑利钠肽)、hsCRP(高敏C反应蛋白)、PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂-1)。Plutzkyetal.Circulation2009;120:S397[Abstract818].Theabnormalitiesinlipid/CVbiomarkerprofilesinpatientswithT2DareassociatedwithincreasedCVrisk.ThehumanGLP-1analog,liraglutide,improvesA1Cby1.0–1.5%,producessustainedweightreductionsof2–3kgandreducesSBPby2–6mmHgindependentofweightlossinthesepatients.Liraglutidehasalsobeenshowntoimprovelipidprofiles(totalcholesterol,LDL,VLDL,HDL)andCVbiomarkerssuchasbrainnatiureticpeptide(BNP;decreased12%)andhighsensitivityC-reactiveprotein(hsCRP;decreased23%).Increasedlevelsofplasminogenactivatorinhibitor-1(PAI-1),aprimaryinhibitorofthefibrinolyticsystemproducedbyendothelialcellsandadipocytes,hasbeenraisedasapotentialbiomarkerandcandidatemediatorforCVrisk,perhapsespeciallyindiabetes.Invitroinhumanendothelialcells,liraglutidereverseshyperglycemia-inducedPAI-1elevation.DatafromsixPhase3clinicaltrials(LEAD1–6;n=3967)comparingliraglutide1.8mgwithstandardtherapy(glimepiride,rosiglitazone,exenatide,insulinglargineandplacebo)inpatientswithT2Dwereusedinameta-analysis(ANCOVA)toassesstheeffectofliraglutideoncirculatingPAI-1levels.PAI-1wasmeasuredbycoagulometryincitratedplasmafrombloodsamplescollectedatbaselineandweek26.ThechangeinPAI-1frombaselinewassignificant(p=0.0008)for1.8mgliraglutidewithestimatedrelativechangeof–7.6%butnotforanyothertreatmentgroups,whereestimatedrelativechangevariedfrom–1.4%to1.1%.Thesemeta-analysisdatasuggestliraglutide1.8mgdailymaydecreaseplasmaPAI-1levelsinpatientswithT2D,withpotentialimplicationsforCVriskinthesettingofdiabetes.中国人群中进行的前瞻性研究，针对31位门诊2型糖尿病伴肥胖且口服降糖药失效患者，加用利拉鲁肽12周。12周后和基线进行对比发现，加用利拉鲁肽后，T2DM患者的血糖，体重，腰围和脂肪组织均有明显的降低。除了血糖和体重外，血压和血脂也有明显的改善，进一步证明了利拉鲁肽治疗能够使T2DM患者全面获益。这是一项评估在意大利临床实际应用中，利拉鲁肽获益情况的最新研究。研究对象为205例意大利2型糖尿病患者，这些患者糖尿病程≤5年者占21%,>15年者占32%，基线BMI≤30kg/m2者占38%。给予利拉鲁肽治疗，其中39%使用利拉鲁肽作为添加治疗，61%为替换治疗，20%胰岛素连用。结果显示，与基线相比，每次随访糖化血红蛋白及空腹血糖达标率显著提高，血糖得到有效地控制，且腰围、体重等得到了显著、持续的下降。证明了利拉鲁肽长期使用，效果确切。研究介绍：一个意大利糖尿病门诊对205名2型糖尿病患者给予利拉鲁肽治疗，并进行为期2年的临床随访治疗方案：利拉鲁肽作为添加治疗39%，作为替换治疗61%；其中与胰岛素联用者20%糖尿病病程:≤5年者占21%,>15年者占32%基线BMI:≤30kg/m2者占38%利拉鲁肽治疗剂量固定，起始剂量为每天0.6mg。至少一周后，剂量应增加至1.2mg；根据临床应答情况，为进一步改善降糖效果，至少一周后可将剂量增加至1.8mg。利拉鲁肽每日只需注射一次，可在任意时间注射，与进餐无关。可能有的老师会对利拉鲁肽注射给药这方面有一些顾虑，因为在临床上有一些患者对注射确实存在一些恐惧和顾虑，但是患者一旦起始治疗，注射就不再是患者最大的担心幻灯片中显示的数据是全球医生和糖尿病患者对胰岛素治疗态度调查，即GAPP研究的英国数据。对205名英国患者的调查研究结果显示，在起始胰岛素治疗时这些患者最担心的首要问题就是对注射的恐惧，27%的患者都提到这方面的顾虑，害怕注射不便、尴尬、依从性差，但是这些患者在真正使用胰岛素治疗后，对注射的恐惧则直线下降到4%，24%的患者对注射注射没有任何顾虑，由此可见注射并不是患者接受治疗的最大障碍TheabovedataistheUKspecificdatatakenfromtheinternationalGAPPsurvey.Theresultsarefroma20minutequantitativesurveyamong205UKpatients(12%ofsamplewereType1’swhichmayskewresultsslightly)27%patientsdidmention‘fearofinjections’astheir‘firstmention’aroud/awkwardcomplianceAsyoucansee,forthesepatients,oncetheywereexperiencedintakinginsulin–‘fear’dropsto4%and24%reported‘nochallengesorproblems’and‘injectionsarepainful’doesn’tevenappearinthelist.Manyofpatients’initialfearsaboutstartinganinjectabletherapycanberesolvedwithgoodeducation,priortothemneedingtostartinganinjectabletherapy提到注射有的患者就会不由自主的联想到针头，害怕疼痛，但是利拉鲁肽可以打消患者对针头和注射疼痛的恐惧，因为利拉鲁肽注射笔的针头非常细，仅32G，是目前最细的注射针头，几乎感觉不到疼痛。另外利拉鲁肽的注射装置是预充式注射笔，而不是常规的注射器，这种注射装置与患者害怕的常规注射装置明显不同，这样就会让患者简单方便、无顾虑的起始利拉鲁肽治疗Somepatientsautomaticallyassociateneedleswithpain.Buttheliraglutidepenisdesignedforusewithdisposableneedlesasthinas32G,thethinnestavailable.Liraglutideisadministeredinaprefilledpen,notavial/syringe,whichisverydifferentfromthetypeofinjectionsomepatientsfear.WithaNovoTwist?32GTip5mmneedle,mostpatientsexperiencelittleornopain.Sheet1
Chart1
销售额
第三季度
第四季度
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
糖尿病
非糖尿病
.00
.00
.00
.00
销售额
糖尿病
非糖尿病
.00
.00
Sheet1
Chart1
系列2
系列3
市场经济发达国家
前计划经济国家
印度
中国
其他亚洲国家
撒哈拉及南非
拉丁美洲和加勒比地区
中东
全球总计
列1
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
列1
市场经济发达国家
前计划经济国家
印度
中国
其他亚洲国家
撒哈拉及南非
拉丁美洲和加勒比地区
中东
全球总计
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
Sheet1
Chart1
系列3
30-＜46
30-＜47
糖尿病
糖尿病前期
≤30岁
31-40岁
41-50岁
51-60岁
61-70岁
71-80岁
＞80岁
.00
.00
.00
0.00
.00
.00
0.00
.00
.00
0.00
.00
.00
00.00
.00
00.00
.00
00.00
.00
.00
糖尿病
≤30岁
31-40岁
41-50岁
51-60岁
61-70岁
71-80岁
＞80岁
.00
0.00
0.00
0.00
00.00
00.00
00.00
Sheet1
Chart1
系列3
30-＜46
30-＜47
糖尿病
糖尿病前期
61-70岁
71-80岁
＞80岁
1次
2次
≥3次
未发生过低血糖
发生过低血糖
0.00
.00
.00
0.00
0.00
.00
.00
0.00
.00
.00
0.00
.00
.00
00.00
.00
00.00
.00
00.00
.00
.00
糖尿病
未发生过低血糖
发生过低血糖
1次
2次
≥3次
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
Sheet1
Chart1
系列3
30-＜46
30-＜47
61-70岁
71-80岁
＞80岁
2次
≥3次
≤65岁(n=2276)
＞65岁(n=474)
利拉鲁肽1.8mg
利拉鲁肽1.2mg
安慰剂
0.00
0.00
.00
.00
.00
.00
.00
0.00
.00
.00
0.00
.00
.00
00.00
.00
00.00
.00
00.00
.00
.00
≤65岁(n=2276)
＞65岁(n=474)
利拉鲁肽1.8mg
利拉鲁肽1.8mg
利拉鲁肽1.2mg
利拉鲁肽1.2mg
安慰剂
安慰剂
0.00
0.00
.00
.00
.00
.00
Sheet1
Chart1
系列3
30-＜46
30-＜47
61-70岁
71-80岁
＞80岁
2次
≥3次
≤65岁(n=2276)
＞65岁(n=474)
利拉鲁肽1.8mg
利拉鲁肽1.2mg
安慰剂
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
0.00
.00
.00
0.00
.00
.00
00.00
.00
00.00
.00
00.00
.00
.00
≤65岁(n=2276)
＞65岁(n=474)
0.5
利拉鲁肽1.8mg
利拉鲁肽1.8mg
利拉鲁肽1.2mg
利拉鲁肽1.2mg
安慰剂
安慰剂
.00
.00
.00
.00
.00
.00
Sheet1
Chart1
Category4
Toresizechartdatarange,draglowerrightcornerofrange.
BNP
hsCRP
PAI-1
-0.00
.00
.00
-0.00
.00
.00
-.00
.00
.00
.00
.00
.00
BNP
Changefrombaseline(%)
-7.6
BNP
hsCRP
PAI-1
-0.00
-0.00
-.00
|
|
