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肌萎缩侧索硬化症(进修医生讲坛)

2015-04-01  福之杰

进修医生:教授,请您先谈谈肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)吧。

教授:ALS是一种选择性侵犯运动神经元的致命性、进行性神经系统变性疾病。该病最早是由Charcot于1869年发现并报告的,在欧洲称为Charcot病。而又因为美国著名棒球运动员Lou Gehrig不幸罹患病ALS,ALS在美国又称为Lou Gehrig病,WHO还把Lou Gehrig的确诊日期(6月21日)定为世界运动神经元病日。《时间简史》的作者,著名天才物理学家霍金同样罹患ALS,使得各界越来越关注和重视ALS。ALS不仅累及上运动神经元(大脑、脑干、脊髓),还影响到下运动神经元(脑神经核、脊髓前角细胞)。因此,ALS主要表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪,即既有肌无力和肌萎缩,又有肌肉强直和痉挛。ALS患者的智能和认知力,视力、眼球活动、植物神经功能,感觉系统一般不受影响。ALS预后不良,患者发病后5年内可因呼吸功能衰竭而死亡。

进修医生:教授,请问ALS的发病与哪些危险因素?

教授 : ALS的发病率约为每年1.5个/10万人,患病率为4~6个/10万。ALS发病的危险因素有男性、中壮年、西太平洋地区、ALS家族史以及职业因素。ALS以男性多见,男、女比例约为1.5~2∶1。一般于40~50岁发病,在发病后3~5年死亡。ALS有一定的区域差异性,以西太平洋地区的发病率较高。约5%~10%的ALS患者有家族遗传史。另外,ALS在胃溃疡患者中的发生率明显增高,可能与胃溃疡导致吸收障碍,造成某此营养因子缺乏有关。而外伤尤其是脊柱、躯干和上肢部位损伤者,其ALS的发生率亦明显增高。职业因素中,长期与农药、化学溶剂、胶黏剂接触的木工、理发师、油漆匠、制革工,其发病率亦较其他职业者高。

进修医生: 教授,请您具体谈谈ALS的病因及发病机制。

教授 : ALS的发病机制至今尚未完全清楚,可能与神经突触内谷氨酸的兴奋毒性、氧化应激、神经营养因子、自身免疫反应、重金属中毒、慢病毒感染等有关。

谷氨酸兴奋毒性学说,谷氨酸盐是中枢神经系统的1种兴奋性神经递质,约1/3的快速兴奋性突触是有谷氨酸介导的。谷氨酸能产生特殊的神经毒性作用并诱发神经元变性。高水平的谷氨酸聚集在神经突触间隙,过度刺激突解后膜细胞,导致过度去极化。而细胞间钙离子水平的持续增高,引起钙离子介导的细胞外分泌。细胞钙离子通道激活后,水解酶增多,产生自由基,细胞渗透肿胀,从而引起细胞溶解。细胞内容物(包括谷氨酸)释放到细胞外液,作用于邻近的神经元引起进一步的兴奋,形成谷氨酸放大回路。于是,细胞外的谷氨酸、去极化和细胞溶解相互影响延续和加重了神经变性的过程。另外,正常人的脑及脊髓中的谷氨酸的吸收系统能将突触间隙中的谷氨酸及天门冬氨酸移除以中止其刺激作用,当ALS患者的谷氨酸吸收系统发生障碍时,谷氨酸及天门冬氨酸堆积会造成神经元细胞的毒性。研究发现,ALS患者血浆和脑脊液中谷氨酸水平较高。以上均提示谷氨酸的激活毒性是ALS其中1种可能的致病机制。

氧化应激和线粒体的功能异常,自由基是带有电荷并且不稳定、易于破坏细胞结构的基团。在ALS病人体内,自由基的浓度较高,与细胞中脂类、蛋白和核酸发生共价反应,干扰细胞程序,通过氧化应激的过程破坏细胞。细胞中的其他DNA在细胞核中可被组织成染色体且具有保护自己不受破坏的能力。但线粒体 DNA由于被包绕成微小的基因物质环,缺乏自我保护能力。而且在其内部的进程会产生危险的自由基,对于ALS来说,线粒体DNA极易受到破坏,从而导致继发氧化应激。

神经营养因子和神经细丝,神经营养因子是一类由靶细胞提供的特殊多肽或蛋白质,是维持神经细胞功能活动的重要物质,而且与神经细胞分化、成熟、衰老、死亡等密切相关。很多类型的神经营养因子例如纤毛神经营养因子、脑源神经营养因子、类胰岛素生长因子Ⅰ、类胰岛素生长因子Ⅱ及成纤维细胞生长因子,可能在运动神经元的发育及存活中发挥重要的功能,如神经营养因子分泌出现异常,可能影响运动神经远,从而导致ALS。而神经细丝的主要功能是维持神经细胞的形状,其缺失、凝聚或结构异常均可导致ALS的发生。但神经细丝和ALS病因或进程之间的关系尚未确定。

神经胶质细胞的异常,研究发现运动神经元周围的胶质细胞功能是否正常,对神经元退行性改变有很大的影响。中枢神经系统的免疫性细胞——小胶质细胞存在于正常的脑组织中,当中枢受伤后其被迅速激活,可释放毒性和炎症介质(如一氧化氮、谷氨酸盐等),造成神经元和胶质细胞损伤。在ALS患者的病变组织中,已发现星型胶质细胞被激活,且在超氧化物歧化酶1转基因鼠模型,当神经胶质细胞发生变异后,可促使一氧化氮和过氧化氢的形成,从而诱导运动神经元的凋亡或死亡,导致ALS。

免疫系统异常,研究显示,ALS与免疫系统异常有关。在ALS患者的血清中可检测出去神经支配肌细胞分泌的抗体,该抗体可对培养的神经元产生毒性。另外,ALS患者的脊髓及皮层运动神经元存在IgG的补体(C3)及C4的过量聚集,其血浆中的IgG免疫复合物水平升高。自体免疫系统异常可能会在ALS的发病中起一定作用,但迄今为止,还缺乏确切的研究结果,并且治疗其它自身免疫性疾病的疗法没有1种对ALS起效。

中毒学说,铅可以破坏上、下运动神经元,在某些ALS高发地区的水及土壤中的铅含量比其他地区增高。以铅等金属进行动物中毒实验发现,该动物可出现类似人类ALS的临床及病理改变,只是除有运动神经元损害外,尚有感觉神经等的损害。其他对神经系统有毒的重金属如汞、砷和铜等与ALS相关甚少。长期与如杀虫剂之类的农药接触,亦可能导致ALS的发生。而在太平洋的关岛地区,ALS发病率较高,最近有证据显示,真正的原因可能与当地居民长期食用1种以苏铁类植物种子(含β-甲基丙氨酸)为食的蝙蝠有关,当这种蝙蝠的数量下降时,ALS的发病率也随之下降。

病毒和其他传染物质,许多研究认为病毒可能在ALS中起一定的作用,但至今还没有得到证实。艾滋病病毒可以引起1种类似ALS的综合征,该病可在使用抗病毒药物后得到改善。另1研究在ALS病人的脊髓组织中找到埃可病毒的踪迹。因此,推测病毒也可造成运动神经元损伤,导致ALS。其它具传染性的微生物也可能与ALS的发病有关。朊蛋白可以导致疯牛病等神经变性疾病,也被当成ALS的其中1个可能因素。

分子遗传学,家族性肌萎缩侧索硬化症(familial amyotrophic lateral sclerosis,FALS)较少见,约占ALS 的10%~15%,多数表现为常染色体显性遗传。目前FALS被分为FALS1-8、ALS-额颞痴呆综合征及TAU病等亚型,不同亚型各有相应的致病基因。FALS1呈常染色体显性遗传,是由于超氧化物歧化酶1基因突变所致,突变基因定位于21q22.1-22.2。FALS2呈常染色体隐性遗传,在儿童或青少年期起病,是由于alsin蛋白基因突变引起,基因定位于2q33-35。FALS3呈常染色体显性遗传,于成年期起病,突变基因定位于18q21。FALS4呈常染色体显性遗传,儿童或青少年期起病,由SENATAXIN基因突变引起,基因定位于9q34。FALS5呈常染色体隐性遗传,儿童或青少年期起病,基因定位于15q15.1-q21.1。FALS6、FALS7 、FALS8和ALS-额颞痴呆综合征均呈常染色体显性遗传的成人型ALS,基因分别定位于16q12、20ptel-p13、20q13.3和9q21-22。其中FALS8是由致病基因VAPS突变引起。基因突变后可产生细胞毒性作用于运动神经元的线粒体,导致氧化应激,或不能保证正常功能的实施,继而引起神经元变性,细胞死亡。

进修医生:教授,请问ALS的病理学有哪些改变?

教授: 在ALS的病理学方面,肉眼可见大脑额上回轻度萎缩。脊髓较正常略小,切面见前角变小,前根变细。显微镜下发现脊髓前角细胞和脑干下部运动核丧失,大脑皮质运动区锥丧失,存活的神经细胞缩小和皱缩,胞浆充满紫褐质。丧失的细胞由纤维星形细胞代替。皮质脊髓束和皮质延髓束弥散变性,脱髓鞘,还可扩大至脊髓侧束和前束中非运动纤维。脊髓损害以颈膨大为主,腰膨大次之。骨骼肌示典型的失神经支配的肌萎缩。而关岛型ALS的病变主要在大脑、脑干和脊髓前角的运动神经元广泛消失,病变区存在的神经元内可找到阿尔茨海默神经元纤维缠结。

进修医生:教授,请问ALS的临床表现有哪些特点?

教授 :ALS的平均病程4年,20%的病人可存活超过5年。ALS的临床表现为上、下运动神经元合并受损的改变。

ALS患者一般最早出现的症状为手部不对称性肌无力,如扣钮扣、用钥匙开门等手部动作不灵活,握力减退。ALS病情发展缓慢,但患者的手部无力越来越明显,并出现手部小肌肉萎缩,以大小鱼际肌、骨间肌、蚓状肌为明显,并逐渐延至前臂、上臂、肩胛带肌群。肌萎缩区出现肌肉跳动感。症状进行性加重,下肢也感无力,僵直,动作不协调,行走时足下垂,但肌萎缩不明显。体格检查可见双上肢肌肉萎缩和无力,远端重于近端,有的呈“鹰爪手”。萎缩肌肉可见明显肌束震颤,肌张力不高,但腱反射亢进,霍夫曼征阳性。双下肢痉挛性瘫痪,肌张力高,腱反射亢进,病理反射阳性。感觉系统客观检查无异常,但患者常有主观感觉症状如麻木、发凉等。

疾病早期舌肌萎缩和纤颤较明显,甚至可为首发症状。随着病情发展,ALS肌无力和肌萎缩蔓延至躯干、颈部,最后到面肌和延髓支配肌,表现为构音不清,吞咽困难,咀嚼无力等,但由于双侧皮质延髓束受损,发音困难和吞咽障碍可由假性延髓麻痹引起。面肌中口轮匝肌受累最明显,眼外肌一般不受累,一般无括约肌功能障碍,意识不受影响。

ALS晚期,患者可出现双侧胸锁乳突肌萎缩,患者无力转颈或抬头,不能吞咽,依靠鼻饲进食。当呼吸肌受累,患者即出现呼吸困难,胸闷,咳嗽无力,常死于呼吸肌麻痹所致的呼吸衰竭或吸入性肺炎。

而根据患者首发临床症状的不同,ALS可分为肢体首发型和延髓首发型2种疾病发展模式。认识患者的首发症状从而进行分类对判断预后至关重要。

肢体首发型ALS 约占ALS患者的75%,表现为单个肢体部分或完全肌力减退。疾病逐渐进展到四肢,往往首先侵及同侧肢体。显著体征包括四肢肌肉力弱、萎缩、痉挛和肌束颤动,延髓症状也可以发生。肢体首发型ALS患者吞咽呼吸等重要延髓功能要到晚期才受累,因此其生存寿命比延髓型ALS患者要长些。

延髓首发型ALS 约占ALS患者的25%,此类患者首先出现延髓部变性,言语困难或吞咽困难。但支配四肢的运动神经元随后亦受累,故明显体征包括舌肌萎缩和纤颤。延髓型首发型ALS患者的呼吸肌功能受累较早,因此其预后比肢体型ALS差。患者也可出现情绪自控能力减退,表现为强哭、强笑。但这并非智能衰退的迹象,整个病程中患者智力不受影响。

进修医生:教授,请问如何诊断肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)病人? ALS应该与哪些疾病进行鉴别诊断?

教授: ALS主要表现为上下运动神经元损害的症状,无感觉障碍,肌电图呈神经元性损害,一般不难作出诊断。上运动神经元损害的症状有肢体腱反射活跃或亢进、强哭或强笑、腹壁反射消失以及病理征阳性。下运动神经元损害的症状包括躯体的肌无力、肌萎缩以及肌电图所表现的纤颤和正锐波。

ALS诊断必须有以下神经症状和体征:①下运动神经元损害特征,包括正常肌肉的肌电图改变;②上运动神经元损害的特征;③病情逐渐进展。根据上述3个特征,可作如下4个程度的诊断:①肯定ALS,在3个区域(包括脑干神经、臂从、躯干和腰骶丛)有上运动和下运动神经元损害的体征;②拟诊ALS,在2个区域有上运动和下运动神经元损害的体征,或上运动神经元损害向上端发展,并出现上端的下运动神经元损害体征;③可能ALS,在1个区域有上运动和下运动神经元损害的体征,或2~3个区域有上运动神经元损害体征;⑤怀疑ALS,在2~3个区域有下运动神经元损害体征,包括进行性脊肌萎缩症和其它下运动神经元损害体征。

具有下列临床特征可支持ALS的诊断:①全身1处或多处有肌束颤动;②肌电图检查提示神经元性损害,并有高波幅,宽时限的运动电位;③运动和感觉传导速度正常,但远端运动传导的潜伏期可以延长;④无神经传导阻滯;⑤运动诱发电位检查结果提示皮质脊髓束受累。下列临床特征不支持ALS诊断:①感觉障碍体征;②括约肌功能障碍;③视觉障碍;④明显自主神经功能障碍;⑤帕金森病样锥体外系体征;⑥阿尔茨海默病;⑦可由其它病因解释的ALS样体征。

下列检查有助诊断:①肌电图检查,包括神经传导速度,阻滞试验和胸锁乳突肌的检查;②脑脊液中氨基酸含量升高;③脊髓和脑干MRI检查,有条件时可做功能性MRI;④肌肉活组织检查(活检)。

但在ALS早期或不典型病例,应注意与下列疾病鉴别:

颈椎病 因颈椎病变对脊髓、神经的损害可有手肌萎缩,四肢腱反射亢进,双侧病理反射阳性需与ALS鉴别。颈椎病常有上肢或肩颈痛,伴有感觉障碍,无延髓麻痹表现。颈椎X片、CT或MRI示颈椎骨质增生、椎间孔变窄、椎间盘变性或脱出,脊髓受压。上肢皮节体感诱发电位异常,胸锁乳突肌肌电图检查一般正常(ALS异常)。

延髓和脊髓空洞症 该病可有肌萎缩,反射亢进,延髓肌损害,但主要特征为不对称性、节段型分离性痛温觉障碍。MRI示脊髓和延髓空洞影像,诊断不难。

颈段脊髓和脑干肿瘤 由于脊髓受压可有上肢肌肉萎缩,腱反射亢进和病理征阳性,但一般无肌束颤动,可有神经根痛和脊髓传导束型感觉障碍。脑干肿瘤为交叉性瘫痪。腰椎穿刺可有椎管堵塞,脑脊液检查示蛋白增高。椎管造影、CT、MRI有助于诊断。

颈段脊髓蛛网膜炎 可有上肢肌肉萎缩和脊髓受压的表现。其临床上为反复发作,不对称节段性感觉障碍和脑脊液蛋白增高,椎管造影梗阻和粘连可与ALS鉴别。

多灶性运动神经病 肌电图上有3个以上部位的传导阻滞,50%的患者波幅下降和时相延长。该病主要为对称性下运动神经元损害,以手为著,男多于女。进展速度比ALS慢。用免疫抑制剂和免疫球蛋白治疗效果好。

重症肌无力 以发音和吞咽困难为主要症状者需与重症肌无力鉴别。该病特征为眼睑下垂,眼球运动障碍,休息后可缓解,对抗胆碱脂酶药物反应好,高滴度的乙酰胆碱受体抗体,有胸腺瘤,则可诊断。

进修医生 :教授,请给我们讲讲ALS的临床治疗吧。

教授 目前还没有有效的治疗方式,而是针对多种可能致病原因开展综合治疗,包括药物治疗(抗谷氨酸药物、神经保护剂、神经营养因子等)、对症治疗和干细胞基因治疗等。

既往认为维生素E作为抗氧化剂,对ALS患者应有一定疗效。但是大量临床资料表明,维生素E对ALS无效。应用于ALS的药物还有神经营养因子,包括胰岛素样生长因子-1、睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子。在欧洲开展的多中心、双盲、安慰剂对照胰岛素样生长因子-1治疗ALS的临床研究,结果发现治疗组患者ALS的恶化进展程度与安慰剂组无显著差别。虽然对睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子应用于神经变性疾病抱有极大的期望,但研究结果发现其对ALS无临床益处。加巴喷丁是非N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂,通过抑制支链氨基酸转移酶而阻断谷氨酸的生物合成。在1项临床研究中发现,加巴喷丁治疗组患者肌力下降速度及ALS评分均显著低于安慰剂组,且患者生存时间明显延长。令人遗憾的是,目前国内尚无此药物。免疫抑制剂、免疫增强剂、血浆置换、淋巴结放射治疗、抗病毒药物、神经生长因子对 ALS均无理想效果。

90年代提出的谷氨酸兴奋毒性假说的研究使ALS的治疗取得了一定的进展,如谷氨酸能神经传导阻滞剂力如太(Rilutek),该药能阻断谷氨酸回路,减缓神经元的变性和死亡的扩散,延缓病情的发展。它对ALS的作用机制包括:①作用于突触前膜谷氨酸能神经元,抑制谷氨酸的释放;②非竞争性阻断兴奋性氨基酸受体;③直接作用于电压依赖的钠通道使其稳定在非活性状态,从而阻滞去极化引起的神经元动作电位的激活,弱化突触前动作电位引起的末期离子进入细胞;④通过与某个未知受体结合或直接作用于G蛋白,可激活G蛋白依赖的信号传导路径;⑤神经保护作用,避免神经元受到毒性作用。通过独立和协同作用干扰若干靶分子位点,从而拮抗中枢神经系统内谷氨酸能神经传递。经法国、比利时等7个国家31个中心对1 114例ALS患者早期使用利鲁唑的安慰剂对照研究表明,利鲁唑组治疗18个月后的存活率显著高于安慰剂组,以100 mg/d的疗效最佳。虽然利鲁唑可延长ALS病人的生命,但只平均延长数月,并不能显示改善ALS患者的运动功能。

目前一些正在进行或已经完成的临床试验药物还有以下几种。

托吡酯 为谷氨酸受体阻断药,是FDA批准的抗癫痫药物。Cudkowicz等按照随机双盲法进行临床试验。入组患者296例,平均年龄58岁,均为确诊或拟诊的ALS患者。剂量为800 mg/d,疗程为12个月。结果未见明显疗效,且有不良反应。

盐酸乙苯哌丙酮 该药是美国FDA批准的用于缓解化学治疗后食欲减退和恶心的药物。也用于痉挛的治疗,特别是多发性硬化伴有痉挛者。Marinol的开放试验,共观察30例ALS患者,剂量为25~100 mg,疗程7个月,结果发现ALS功能评分在治疗前后无明显的变化,但对失眠、食欲减退和痉挛有明显的改善,可作为ALS的对症治疗药物。

氧甲氢龙 英文名oxandrolone,是合成激素,在结构上与睾酮相似,主要用于慢性疾病、艾滋病和严重烧伤患者,有增加体重和调节氮平衡的作用。开放试验发现对肌力和体重的下降均无明显的疗效。

右美沙芬 该药是N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,研究结果发现它仅可改善ALS患者的球部症状,不能改变ALS的病程。

锂剂 近年发现锂剂可以延缓ALS的疾病进展,尤其在ALS模型鼠的研究中,可以延缓发病、减缓病程、增加生存期。其作用机制可能是自体吞噬作用的活化,运动神经元中线粒体数目的增加,抑制星形胶质细胞增生。锂还能减少以线粒体空泡化为特征的慢性神经元坏死,增加神经元的数量,其数目甚至多于盐水给药正常小鼠。

目前虽然还没有治疗ALS的理想药物,但护理和对症治疗可显著改善病人的生活质量。包括无创双水平正压通气、经皮内镜胃小肠造瘘、黏液溶解剂、抗抑郁治疗、安眠药和日常生活护理。早期鼓励病人尽可能保持日常活动,进行物理治疗、针灸和按摩,注意口腔护理。在对症治疗方面,巴洛芬、奎宁,苯妥英钠可缓解痉挛,抗胆碱药可控制流涎。吞咽困难的病人可鼻饲或胃造瘘,以保证营养和防止误吸。呼吸肌无力者可行气管切开人工辅助呼吸以维持通气功能。

在临床实验评估中,无创双水平正压通气和经皮内镜胃小肠造瘘在ALS治疗中是非常重要的,它们对ALS各种评分的改善甚至远高于目前使用的各种药物。无创双水平正压通气的早期使用能显著延长ALS病人的生存期,已成为近年许多国家治疗ALS的通用标准。而行经皮内镜下胃造瘘予胃肠道营养支持可以显著延长ALS患者的生存期。

康复治疗作为1项辅助治疗方法,可以减轻患者的症状,减缓功能障碍及退化,并有助于预防可能的并发症。包括肌肉、关节等锻炼和物理治疗,水疗等。

近年来,中医对本病的治疗取得了一定的进展。中医认为ALS以脾肾亏虚为本,风动、痰阻、血淤为标。治疗上应遵循扶助正气的基本原则。以健脾、益肾为主,熄风、化痰、祛淤随症配用,注重培养机体阳气,化湿通阳以疏通经络,重视督脉作用,善用藤类药物。中西医协同治疗亦有很好的疗效,但缺乏严格的论证和大量实践,今后需要在中西医治疗ALS方面逐一探讨。

近年来,ALS治疗研究的焦点集中在细胞替代疗法。Garbuzova等发现移植人神经元样细胞,可使ALS模型鼠延迟发病至少3周,平均寿命为128日,而对照组则为106日。移植鼠脊髓分析发现存活的人神经元样细胞神经元,并且在移植区域附近发现很多表现正常的运动神经元,但是其运动功能未见改变。而细胞替代疗法中另一引人瞩目的是干细胞。干细胞和人神经元样细胞一样具有强大的迁徙能力,使经脑脊液或血液移植成为可能。2001年有学者在1种病毒损伤引起运动神经元死亡而产生ALS样的模型上进行了胚胎干细胞的移植,55% 模型鼠的运动功能得到提高和改善,约6% 的细胞迁徙入脊髓并分化为神经元样细胞,表现出神经元特异性表面标记。2003年Garbuzova等把脐血干细胞移植入ALS模型鼠,发现此细胞可在移植鼠内存活10~12 周,可通过血脑屏障到达脑和脊髓的变性神经元部位,表达神经元特异性表面标记,同时延缓病情进展,提高移植鼠的生存时间。2005年KLEIN等发现移植人神经干细胞至ALS模型鼠,该细胞可长时间存活,并分泌营养因子,与ALS模型鼠脊髓细胞整合,延长生存时间。2004年Harper 等发现胚胎干细胞可在体外诱导分化为运动神经元,不仅有长的轴突和树突,还形成突触间的联系,导致肌肉收缩。说明胚胎干细胞诱导分化的运动神经元具有功能,可在体内生长发育。2005年Gao等在体外诱导分化神经干细胞为胆碱能神经元,并发现此细胞能在脊髓损伤模型鼠内产生轴突,与周围肌肉细胞形成神经肌肉接头,并有突触间联系。近几年来,干细胞移植治疗仍在进行中,但结果不甚理想,需要进一步解决以下问题:①治疗ALS的合适细胞;②移植的合适部位和方法;③促进干细胞生长和分化的因子;④抗排斥反应;⑤移植的安全性等。细胞移植治疗ALS的前景是令人激动的,但是目前各种细胞移植试验的疗效均仅为提高和改善ALS病人或动物模型的运动和行为功能,延长ALS的生命。寻找1种能治愈ALS的方法,已经成为临床亟待解决的问题。


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