专题笔谈 l 优化阿司匹林使用 平衡获益和风险

专题笔谈·心血管疾病抗凝抗栓

 

优化阿司匹林使用平衡获益和风险

 

孙艺红,王轶童,王立娜

北京大学人民医院,北京 100044

中国实用内科杂志，2015，35（1）：24-26

 

关键词: 阿司匹林; 心血管事件

Keywords: aspirin; cardiovascular events

阿司匹林是最古老的抗血小板药物。早在公元前 4 世纪 Hippocrates 描述柳树皮和叶能缓解头痛、解热。 1828 年, 德国药理学教授 Johann Buchner 提取了水杨苷 (salicin)。 1899 年, 德国化学家 Felix Hoffmann (拜耳) 分离出了乙酰水杨酸, 但当时主要作为解热镇痛药物。 1971 年生物化学家发现了阿司匹林的作用机制。阿司匹林作为经典的抗血小板药物, 在心血管疾病防治中发挥着举足轻重的作用。与所有抗栓药物一样, 阿司匹林获益的同时也伴随着不良反应, 尤其是出血风险明显增加。应该掌握阿司匹林的获益和出血风险, 在恰当的患者选择恰当的治疗, 保证抗栓治疗的获益最大化。

 

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阿司匹林的获益

阿司匹林在冠心病二级预防的获益远远大于风险。但是, 一级预防的研究结果提示阿司匹林在减少心肌梗死事件的同时, 出血不良反应尤其是胃肠道出血危险明显增加。一级预防研究的荟萃分析提示, 阿司匹林每 1000 人治疗 10 年, 在低危、中危和高危患者分别可减少 6 例、 19 例和 31 例心肌梗死事件, 但出血风险也随着心血管事件风险的增加而增加^[1]。因此, 不同指南中对于阿司匹林用于一级预防的推荐也不一致。例如, 欧洲指南建议没有心脑血管疾病的患者禁忌使用抗血小板药物进行一级预防^[2]。但是, 美国胸科医师协会则建议 50 岁以上的人群均应该考虑使用阿司匹林作为心血管疾病一级预防^[3]。 《中国心血管病预防指南》 推荐的阿司匹林一级预防人群为: (1) 有高血压 (血压控制在 150/90 mmHg 以下) 伴 1 项危险因素: 年龄 > 50 岁,靶器官损伤, 包括血肌酐中度增高, 糖尿病; (2) 10 年缺血性心血管病风险 ≥ 10% 的人群或合并下述 3 项及以上危险因素者: ①血脂紊乱, ②吸烟, ③肥胖, ④≥ 50 岁, ⑤早发心血管病家族史 (男 < 55 岁、女 < 65 岁发病史)^[4]。

 

欧洲血栓工作组建议对于心血管事件风险为中危到高危的患者应该给予阿司匹林, 同时应该充分评估出血的风险。建议心血管事件高危 (年事件率大于 2%) 的人群使用阿司匹林作为一级预防, 而中危患者 (年事件率为 1%~ 2%) 可以考虑^[5]。但是, 在不同人群患者, 评估心血管病事件危险的方法可能不同。目前还不明确的人群是糖尿病患者和无症状的外周动脉疾病患者。 《中国 2 型糖尿病防治指南》 推荐具有心血管病中高危的 2 型糖尿病患者 (10 年心血管病风险至少 5%~ 10%) 均应使用阿司匹林进行一级预防^[6]。美国糖尿病学会 (ADA) 建议对于糖尿病患者 10 年风险大于 10% (女性大于 60 岁, 男性大于 50 岁), 且伴有一个其他危险因素, 如吸烟、高血压、血脂异常、蛋白尿或早发心血管疾病家族史^[7]。

 

除了抗血小板的作用以外, 最初研究发现, 在治疗 8~ 10 年后, 阿司匹林可减少直肠肿瘤的发生率和病死率。此后有关其他系统肿瘤的证据也越来越多。荟萃分析结果显示与未使用阿司匹林比较, 阿司匹林使肿瘤的死亡率明显降低, 尤其是用药超过 5 年 (OR 0.63, 95%CI 0.49~ 0.82, P= 0.0005)。肿瘤的获益似乎增加了阿司匹林在一级预防的净获益^[8]。

 

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阿司匹林的出血风险

 

阿司匹林最常见的副反应是出血。 ATT 荟萃研究中严重颅外出血 (需要输血和导致死亡) 发生率为 0.1%, 而对照组为 0.07%^[9]。心血管事件高危的患者, 出血风险与较高。阿司匹林可引起颅内出血风险小幅度增加。一项包括 22 项研究的荟萃分析显示,与安慰剂相比阿司匹林增加颅内出血风险 (RR 1.65, 95%CI 1.06~ 5.99), 且亦呈剂量依赖性, 高剂量阿司匹林的颅内出血风险高于低剂量阿司匹林 (RR 2.11 对 1.43), 但总体上使用阿司匹林引起的颅内出血绝对风险增加率相当低, 仅为 0.03%, 即 3333 例接受阿司匹林治疗的患者, 每年将增加 1 例严重出血事件^[10]。总体上, 阿司匹林导致的致命性出血与安慰剂比较没有明显增加。

 

3

阿司匹林的胃肠道不良反应及预防

 

阿司匹林导致的消化道不良反应包括从轻微的消化不良到致命性消化性溃疡出血和穿孔。研究表明, 阿司匹林可使消化道损伤危险增加 2~ 4 倍^[11]。 14 项安慰剂对照研究的荟萃分析显示, 阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年 0.12%, 并与剂量相关^[12]。

 

阿司匹林的胃肠道不良反应除了与抗血小板作用相关外, 还包括以下机制: (1) 局部作用: 阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用, 可直接作用于胃黏膜的磷脂层, 破坏胃黏膜的疏水保护屏障; 在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多, 进而刺激并损伤胃黏膜; 也可损伤肠黏膜屏障。 (2) 全身作用: 阿司匹林可使环氧化酶 (COX) 活性中心的丝氨酸乙酰化, 抑制胃黏膜的 COX-1 和 COX-2 活性, 导致前列腺素 (PG) 生成减少。 PG 具有主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。 PG 生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。

 

内科医生健康研究 (PHS) 显示, 与安慰剂相比,一般消化道症状、溃疡和出血的发生率在阿司匹林组分别增加 0.6%、 0.2% 和 0.2%, 但差异均无显著性,阿司匹林组 (11037 例受试者) 仅有 1 例致死性消化道出血^[13]。 HOT 研究结果显示, 阿司匹林治疗并未显著增加致死性消化道出血的发生率, 但非致死性消化道出血有所增加^[14]。女性健康研究 (WHS) 数据显示, 阿司匹林和安慰剂组胃部不适发生率的差异无统计学意义, 但阿司匹林组消化性溃疡和消化道出血发生率较安慰剂组有所增加 (P< 0.001)^[15]。一个纳入 22 项研究的荟萃分析结果显示: 服用小剂量阿司匹林 (75~ 325 mg/d), 每 1000 人每年仅增加大出血 1.3 例, 消化道出血 1.2 例, 颅内出血 0.3 例。由此可见,阿司匹林导致的致命性出血的绝对风险很小^[16]。

 

对于长期使用阿司匹林的患者尤其是消化道损伤高危人群, 应采取预防性措施以最大程度地减少对消化道的损伤。应积极识别消化道损伤高危人群,如年龄 > 65 岁老年人、有消化道出血、溃疡病史、有消化不良或有胃食管反流症状、双联抗血小板治疗的患者、联合华法林等抗凝药物的患者、用非甾体类消炎药 (NSAIDs) 或糖皮质激素的患者均属于消化道损伤高危人群, 另外除幽门螺杆菌 (Hp) 后感染、吸烟、饮酒等也是消化道出血的高危因素。

 

若具有消化道溃疡及并发症病史、消化道出血史、使用双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗中 1 项以上者, 建议检测 Hp, 如阳性应予以根治, 同时预防性使用质子泵抑制剂 (PPI) 或 H2 受体拮抗剂 (H2RA); 如无以上情况但符合年龄 ≥ 65 岁、使用糖皮质激素、有消化不良或胃食管反流病其中 2 项以上者, 建议预防性使用 PPI 或 H2RA。 当服用阿司匹林出现消化道损伤时, 需权衡获益与风险以决定是否停药, 根据损伤程度予以抑酸剂和胃黏膜保护剂、输血或内镜下止血等治疗, 对于仍需要长期治疗的患者建议检测并根除Hp。

 

临床研究证实预防性使用消化道保护剂可显著减少溃疡性出血风险。一项病例对照研究纳入 2777 例上消化出血患者和 5532 例对照, 旨在评价抑酸药和硝酸盐对使用 NSAIDs、 阿司匹林、抗血小板药和抗凝药引起的上消化道溃疡出血风险的影响。结果显示, 阿司匹林联合硝酸盐、 H2RA 或 PPI 可使消化道溃疡出血风险分别降低 34%、 60%、 70%。对于服用阿司匹林发生溃疡出血的患者, 联合 PPI 治疗可有效预防溃疡复发。有研究纳入 170 例服用小剂量阿司匹林发生溃疡出血的患者, 在溃疡愈合并根治 Hp 后随机分为 2 组: 阿司匹林 100 mg/d 联合埃索美拉唑 20 mg/d 组和氯吡格雷 75 mg/d 组, 随访 52 周。

 

结果显示, 阿司匹林联合 PPI 组复发性溃疡发生率为 0, 而单用氯吡格雷组发生率则高达 13.6%。 对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血者, 不建议氯吡格雷替代, 而应在阿司匹林基础上联合 PPI。

 

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总结

阿司匹林作为临床研究最为丰富的抗血小板药物, 无论是一级预防还是二级预防, 均具有确实的疗效。目前还不十分明确的是对于中低危患者的一级预防的获益和风险。目前正在进行的一级预防研究主要包括糖尿病人群和高龄患者。越来越多的证据提示阿司匹林具有降低肿瘤发生率的作用可能增加一级预防人群的获益。阿司匹林相关的出血不良反应主要为胃肠道出血, 应该重在预防, 对于高危患者给予积极筛查和预防性用药。

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略。