编者按：随着结直肠癌研究进展，相关指南对最佳治疗方案的推荐也随之变化。梅奥诊所癌症中心Axel Grothey博士在2015年NCCN年会上做主题报告“优化转移结直肠癌全身治疗方案（Optimizing Systemic Therapy Selection in Metastatic Colorectal Cancer）”，回顾了结直肠癌治疗进展，以及相关指南的更新。Grothey博士还是NCCN结直肠癌专家组成员。
目前有许多转移性结直肠癌（mCRC）的治疗药物：5-FU、卡培他滨（Capecitabine）、伊立替康（Irinotecan）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、贝伐珠单抗（Bevacizumab，Bev）、帕尼单抗（Panitumumab）、西妥昔单抗（Cetuximab）、瑞戈非尼（Regorafenib）、阿柏西普（Ziv-Aflibercept）。那么该如何制定最佳的mCRC全身治疗方案呢？
一、抗VEGF单克隆抗体
TML研究结果证实，对贝伐珠单抗联合一线化疗后首次疾病进展的mCRC患者，在二线化疗基础上继续联合贝伐珠单抗治疗可进一步延长OS。TRIBE 研究结果提示，贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案（5-FU/LV＋奥沙利铂＋伊立替康）可作为初始不可切除mCRC患者，尤其是BRAF突变人群的治疗新选择。CAIRO3 III期研究最终结果显示，对于mCRC患者人群，经卡培他滨、奥沙利铂、和贝伐珠单抗（CAPOX-B）诱导治疗后，与观察等待相比，序贯卡培他滨加贝伐珠单抗维持治疗可明显延缓疾病进展。以下为贝伐珠单抗、阿柏西普、Ramucirumab比较（图1）。 
图1
CORRECT III期研究结果：瑞戈非尼对比最佳支持治疗（BSC）用于标准治疗后进展的mCRC患者可显著延长患者mOS和mPFS。CONCUR研究显示，瑞戈非尼治疗显著延长mCRC亚洲患者的OS。RECOURSE的III期试验显示，试验药品TAS-102可以延长难治性mCRC患者的OS。瑞戈非尼和TAS-102治疗mCRC的效果比较（图2）。 
图2
抗VEGF疗法总结
●治疗效果与VEGF抑制治疗时间有关：治疗直至疾病进展，维持治疗策略，治疗后疾病进展，在疾病进展后可继续使用；
●氟尿嘧啶+贝伐珠单抗之间存在临床协同效应；
●有三个阳性结果的III期临床试验支持疾病进展后继续VEGF抑制治疗：没有令人信服的证据证明阿柏西普或ramucirumab优于贝伐珠单抗；
●贝伐珠单抗可与FOLFOXIRI联合治疗（TRIBE）试验）。
二、表皮生长因子受体单克隆抗体（EGFR mABs）
KRAS是预测帕尼单抗疗效的生物标志物。NCIC CTG CO.17研究中西妥昔单抗改善了化疗失败KRAS野生型晚期结直肠癌（ACRC）患者的体能状态（PS）与OS。III期CRYSTAL研究证实了KRAS外显子2密码子12和13野生型的mCRC可从西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗方案获益。PRIME研究表明，帕尼单抗可以明显改善KRAS第2外显子野生型mCRC患者的PFS和OS。181 III期试验显示RAS突变对帕尼单抗治疗效果有很大影响（图3）。 
图3
FIRE-3研究分析了EGFR通路上KRAS第二外显子以外的其他突变对生存的影响，提示对于KRAS突变型患者，FOLFIRI+西妥昔单抗相较FOLFIRI+贝伐珠单抗在ORR、PFS上均无差异，在进一步检测K-RAS基因第3和4外显子（第61、146密码子）和N-RAS基因第2、3、4外显子（第12、13、59、61、117、146密码子）后，新发现15%的突变患者，在这些全RAS野生型的患者中，西妥昔单抗组的OS比贝伐单抗组延长了7.5个月（33.1个月vs 25.6个月，P=0.011）；FIRE-3研究突出DpR（deepness of response，缓解深度）概念。CALGB/SWOG 80405研究证明，西妥昔单抗与贝伐珠单抗治疗KRAS野生型mCRC结果相似，所有mCRC在确诊时均应检测RAS基因状态。下图为抗EGFR治疗效果与RAS基因突变状态的关系（图4）。 
图4
EGFR mABs治疗mCRC总结
●西妥昔单抗和帕尼单抗可以互换（ASPECCT、ECC2013）；
●对KRAS密码子12/13型之外的患者进一步分子层面细化至关重要：避免治疗副作用、增加获益较多的患者人群；
●FIRE-3和80405的结果相似大于差异，FIRE-3中的离群值在贝伐珠单抗组；
●化疗+ 贝伐珠单抗及化疗+EGFR一线治疗KRAS（RAS）野生型mCRC可行。
三、优化结直肠癌治疗方案
包含生物制剂的mCRC一线治疗方案
①两个效果相匹敌的方案
●化疗+ EGFR单抗（支持研究包括：FIRE-3、PRIME、80405），采用最长的时间治疗但应注意治疗毒性；
●化疗+ 延长贝伐珠单抗VEGF抑制治疗（支持研究包括：CAIRO-3、TML、80405）、主观毒性稍多。
②一个可能的mCRC优化治疗策略
对于不能切除肝和腹膜后淋巴结转移的mCRC（PS 0-1）姑息性治疗，对患者进行分子检测（RAS突变、RAS野生型、BRAF突变）；根据检测结果予以不同治疗方法。 
图5
ESMO 2014推荐的治疗方案 
图6
NCCN 结肠癌指南2015 V2版更新了算法推荐（algorithm） 
图7
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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