电子药物闪亮登场

电子药物已经成为现实，美国NIH和一些大型医药公司对这一领域非常重视，都相继投入重资，用于开发用于治疗疾病的电子药物。主要是考虑到这种治疗方法具有有效性、天然性、安全性和经济性等优点。美国北岸-LIJ医疗集团范因斯坦医学研究所所长，北岸-LIJ医学院分子医学和神经外科学教授凯文·J·特雷塞是电子药物研究的创始人之一，最近凯文在《科学美国人》发表文章，对自己研究电子药物的经历进行了回顾。通过阅读这一文章，让我们再次感受科学研究，尤其是基础研究给应用研究带来的影响，让我们思考作为一个临床医生如何开展具有重要意义的医学研究。下文根据凯文教授的文章整理。

神经系统和免疫系统之间存在相互作用，这属于神经免疫学范畴，随着对神经免疫学研究的深入，一些科学家逐渐了解到神经活动影响免疫功能的效应，并开发出通过电刺激神经实现调节免疫的方法。理论上讲，这种方法不需要药物，是通过影响患者自身神经系统的电活动，依靠神经系统自身对免疫系统的调节能力，实现治疗疾病的目的。本质上属于动员患者自身潜力，解决疾病治疗的问题。电刺激具有安全性、有效性和经济性等特点，这种方法一经建立，就受到产业界的广泛关注。研究表明，用这种电子医学方法改变支配免疫系统的神经活动，能治疗炎症、糖尿病、类风湿关节炎等疾病。

作为医生的凯文教授自然对炎症非常有兴趣。因为炎症能导致疼痛、肿胀和组织损伤，他长期研究炎症的发生机制，希望能找到缓解炎症的方法。早在1987年凯文教授就发现，阻断炎症因子肿瘤坏死因子的作用，能有效救治败血病狒狒。这一研究导致后来一类新药物的研究，就是能阻断肿瘤坏死因子的抗体，利用这些抗体药物能治疗各种自身免疫性炎症相关疾病。

作为一名脑外科医生，凯文教授对大脑的工作原理尤其感兴趣。90年代晚期，凯文教授吃惊地发现，神经反射能阻断肿瘤坏死因子的合成，这一发现将神经系统和免疫系统紧密结合起来，也让凯文教授获得一项发明，就是用神经电刺激器治疗炎症的小型植入装置。这类利用电刺激神经装置治疗炎症，为新兴学科生物电子医学奠定了基础。目前，这类方法正在开展风湿性关节炎等疾病的临床研究。电刺激疗法原理看起来相当简单，利用机体神经反射活动，研发出一系列有效、安全且便宜的电刺激治疗方法，替代各种药物。通过研究疾病的病理生理学过程，建立特定的电刺激方法，该方法最大特点是几乎没有副作用。

电子药物的基本的作用原理是神经反射。反射是指在中枢神经系统参与下的机体对内外环境刺激的规律性应答。简单地说，反射过程是如下进行的：一定刺激被一定的感受器感受，感受器发生了兴奋，兴奋以神经冲动方式经过传入神经传向中枢，通过中枢的分析与综合，中枢产生兴奋，中枢兴奋又经一定传出神经到达效应器，使根据神经中枢传来的兴奋对外界刺激做出相应的规律性活动。也就是说，神经系统利用反射实现对一些刺激的应答，反射过程各种神经细胞之间的信息交流几乎都需要通过化学神经递质，这些神经递质本身就能作为药物治疗疾病。电子药物就是用一种电子刺激装置，刺激神经元产生药物功效的神经递质。

神经反射是中枢实现对外周器官功能协调管理的最重要方式，我们的阅读、写作、讲课、呼吸、心跳和血压等一切活动都是各个器官在神经系统的高效管理下实现的。1932年度生理学和医学诺贝尔奖获得者谢灵顿提出一个猜想，他认为反射是神经系统的基本构成元件，器官功能是由数百万个控制反射神经信号的总和决定。但谢灵顿的猜想并没有证据，他甚至不知道运动神经元的电信号具体如何控制肌肉运动的。后来的研究结果表明，神经元是通过在末梢释放神经递质来启动肌肉运动的。许多神经细胞有长长的轴突，其末端是突触，这一概念就是谢灵顿提出的。在突触部位，神经元和肌肉细胞之间并不是融合的，而是存在一个空隙，当神经电信号传递到末端，神经末梢的突触前会释放出神经递质，这些递质作用在下游神经细胞或肌肉细胞上的受体上发挥作用。

临床使用的许多药物如皮质激素胰岛素和神经递质一样，也是与受体发生相互作用。一些新型靶向药物能够选择性地与特定受体结合，调节特定细胞的代谢活动，启动基因表达。药物也可能会有副作用。经口服或注射，药物会通过血液循环扩散到整个身体。与目标细胞外的其他细胞发生作用时，可能会产生非治疗效应，就是所谓的药物副作用。最典型的副作用就是一些肿瘤化疗药物，如有的药物能阻断DNA复制，这一作用能让疯狂分裂的肿瘤细胞停止分裂，也能让本来需要增值的造血细胞等停止增生，容易发生白细胞降低等副作用。

用电刺激神经，使神经释放出神经递质，让这些神经递质产生药物效应。这些“药物”是集体自身合成的，身体具有清除这些药物的合理方式，不会给集体造成非目标副效应。

从上世纪90年代末，肿瘤坏死因子单抗药物开始被用于治疗风湿性关节炎等。凯文教授也参与了推动肿瘤坏死因子单抗临床应用的研究，这类药物能够缓解疼痛、肿胀、组织损伤等炎症相关表现。炎症产生的原因是机体合成过多肿瘤坏死因子等炎症分子。用单克隆抗体能阻断这些炎症分子的效应，实现治疗炎症的目的。这些药物对某些患者确实效果明显，但这种药物的价格不菲，人均年度花费约1.5-3万美元。不好的消息是，超过50%的患者并没有显著的治疗效果，更麻烦的是，这类药物存在可能致命副作用。

凯文教授目前在范因斯坦医学研究所，他致力于研发阻断肿瘤坏死因子合成的药物，以替代单克隆抗体。他们最近研发一种分子CNI-1493就具有阻断肿瘤坏死因子合成的作用。原来设想将这种分子注射到脑内，以阻断中风患者大脑内肿瘤坏死因子的合成。这个思路看上去很美好，但意外的是，向大脑注射少量甚至及其微量的CNI-1493，竟然会阻断全身器官中TNF的合成过程（意外的结果，导致重大发现，这一效应能不能作为系统炎症的治疗方法）。这种效应是通过中枢效应实现的，因为这些药物分子浓度非常低，不可能扩散到外周阻断肿瘤坏死因子的合成。这一现象开始让他们难以理解，他们首先猜测是否通过影响垂体激素的释放，例如释放了促皮质激素释放激素，导致糖皮质激素大量释放产生这种效应。但切除动物垂体后，这种效应依然如故。意味着垂体并没有给机体传递信息，让它们停止合成肿瘤坏死因子。最后他们考虑到是否来自大脑的传出神经元传递的电信号，抑制了身体各部位肿瘤坏死因子的合成。（核心故事）

为了验证这个猜想，凯文教授采用一种神经科学常用研究手段，就是将大脑区域与特定功能联系起来。中枢神经系统的功能，许多知识都是早起基于对局部大脑受损的中风患者的研究，那个部位受到损伤引起某一功能障碍，就推断这一脑区负责该功能。法国神经科学家保罗布罗卡（Paul Broca，1824～1880）发现，左侧大脑后额叶皮层，一个极小区域损伤就会导致病人失去言语功能，但不影响病人对语言的理解，这种情况被称为运动性失语。德国精神病医学卡尔韦尼克（Carl Wernicke，1848～1905）发现，左后颞上回如果发生损伤，会导致患者发生感觉性失语。患者无法理解也无法表达言语。不同脑区负责不同的功能，根据这些发现，凯文教授等提出，通过切断连接大脑和外周器官的某些神经通路，也许能找出那些控制肿瘤坏死因子合成过程的神经元。问题是在连接大脑和外周器官的数百万根神经中，应该从哪一根开始呢？

正在束手无策的时候，他们阅读到科罗拉多大学博尔德分校琳达沃特金斯（linda Watkins）的一篇论文，该论文对他们后续研究有重要影响。该论文指出，迷走神经是能将感觉信息从外周器官传递到大脑基底部的主要通道。沃特金斯给大鼠注射白介素-1（IL-1），这种分子能让大鼠产生炎症和发热。大鼠腹腔注入后，IL-1会使大鼠体温升高。如果给迷走神经被切断的大鼠注入IL-1，就不会出现发热。她认为，迷走神经把“腹腔注入IL-1”这一信息传递给大脑，并在一定程度上控制着发热的发生。日本新泻大学医学院的新岛明（Akira niijima）也做了类似研究。他发现向大鼠体内注射IL-1，会刺激迷走神经产生电活动，并向大脑传递信息。凯文教授认为这些研究就是他们解决问题的重要线索。

在IL-1刺激下，迷走神经发出信号会带来怎样的结果？凯文教授推断，应该有一个与前述信号对应的传出神经信号从大脑传向外周器官，这一信号能调节炎症过程。凯文教授提出这样一个假设：人体内存在一个简单的反射调控机制，可以中断炎症和发热反应，把可能的组织损伤降到最低程度。具体过程可能是，某个身体组织发出信号——炎症分子，刺激迷走神经，使其发出神经信号，传递到大脑；然后，大脑通过传出神经，把神经信号反馈给发出原始信号的组织，使该组织停止合成肿瘤坏死因子等炎症分子。

根据谢灵顿的观点，简单的反射始于沿着神经纤维传入的感觉信号，在凯文教授看来，迷走神经传来“中断肿瘤坏死因子合成”的信号，就是大脑和免疫系统之间的反射过程的最后执行步骤。这对于理解机体感染和受伤时的防御机制，有深远意义。凯文教授认为，通过阻止肿瘤坏死因子等炎症分子的释放，这些调控免疫反应的反射神经能产生对健康有益的生理效应。

凯文教授认为立刻意识到，这种生物机制看起来很显而易见，过去应该有其他学者考虑过。事实确实如此。过去有研究发现，胸腺、脾脏、肝脏、淋巴结和肺部等免疫器官，都会受到来自大脑的传出神经支配。但过去研究没有考虑到调控免疫反应的反射通路。

免疫学家一直认为，免疫系统的核心是淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和其他白细胞，不是神经元。这种其实是一种僵化的思维造成。这个神经免疫功能反射，其根本功能是维持炎症反应稳态，既不会过度，也不会不足，以减少自身组织受到炎症反应的伤害。如果这个反射发生紊乱，就会发生一些自身免疫性疾病如风湿性关节炎。看起来这是个不错的理论，但需要有实验证据。

随后他们开始了艰苦的深入研究。迷走神经始于脑干，左右成束穿过脖颈，向下传递，经过胸部下行到整个腹部。迷走神经从大脑传递到多个器官，实验需要在沿途的各个位点切断迷走神经。将大鼠麻醉后，先在脖颈处切断迷走神经，然后向大脑注射CNI-1493，再检测肿瘤坏死因子在脑、脾脏和其他器官中的水平。这是第一个实验，目的是证明迷走神经是中枢肿瘤坏死因子控制外周器官肿瘤坏死因子产生的通路。实验结果符合预期，如果迷走神经被切断，大脑注射CNI-1493就不会影响外周肿瘤坏死因子的产生。

随后对不同部位迷走神经进行选择性切断，结果表明只有迷走神经必须保持完整时，来自中枢的免疫调节信号才能发挥作用。迷走神经这一路径包括从脑干到脖颈、胸部，再到腹部、脾脏，所有这些部位的迷走神经都必须保持完整，中枢关闭外周肿瘤坏死因子的开关才能发挥作用。

凯文教授从美国北岸大学医院神经外科获得一个手持式神经刺激电极，利用这个电极，他们证明关闭肿瘤坏死因子合成的信号是沿迷走神经传递到脾脏的。

做脑瘤切除术时，神经外科医生常用这种电极寻找面部神经，以减少手术对神经的损伤。这个电极使用电池供电，从顶端伸出一根细小电线，旁边有一枚能够闪光的灯泡，样子像医生用的手电筒。把电线置于神经上的时候，电极尖端会释放一次电击，刺激神经发放动作电位，也就是沿着神经纤维传递电信号。使用这个电极，刺激麻醉大鼠的迷走神经时，各器官中肿瘤坏死因子合成过程都被阻断。这说明迷走神经传递的电信号能够调控免疫系统中肿瘤坏死因子的合成。

实验给了凯文教授灵感，使用电刺激也许可治疗炎症性疾病。在一次午餐时，凯文教授在餐巾纸的背面画了一个草图，一个风湿性关节炎或其他炎症疾病患者胸部迷走神经上安装个电极，电极与起搏器相连。遗憾的是，他将这个餐巾纸弄丢了。他与许多科学家经过近10年的努力，炎症反射的生理学和分子生物学研究得以铺开，这一研究的科学家遍及全球。

在炎症反射回路中，迷走神经会把信号从大脑传到脾脏、肝脏、胃肠道、心脏和其他器官。很多科学家都选择脾脏为研究对象，因为它是合成肿瘤坏死因子的主要位点。在这条传递神经信号的路径上，动作电位会沿着迷走神经，下行传到上腹部的腹腔神经节，然后这群神经细胞再把神经纤维投射到脾脏。深入到脾脏的神经纤维末梢能释放去甲肾上腺素。去甲肾上腺素与T淋巴细胞上的受体结合，能引起乙酰胆碱合成。乙酰胆碱是否并与巨噬细胞的受体结合产生效应。巨噬细胞能在脾脏中合成肿瘤坏死因子，当乙酰胆碱与巨噬细胞上的受体（α7 nAChR）结合后，通过两条信号通路，使巨噬细胞停止合成肿瘤坏死因子。一条信号通路通过NF-κB启动肿瘤坏死因子的基因表达。另一条信号通路负责调控IL-1和其他炎症分子的释放。

这些研究表明，神经系统能够调控免疫炎症反应。当感染或损伤使机体的生化过程失衡，相应信息传递到大脑，大脑经过整合后发出信号给传出神经元，传出神经元随后向受到影响的组织发送反馈信号，调控肿瘤坏死因子等炎症反应分子在组织和血液中的释放。

研究结果表明，利用刺激神经的方法能用于治疗风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症甚至糖尿病和癌症等疾病。

2011年，凯文教授在波黑那莫斯塔尔见到第一位使用迷走神经刺激器治疗风湿性关节炎的患者。这名患者是个中年男性，几个孩子的父亲，他使用的刺激器比凯文教授在实验室使用的那款复杂一些。过去他的手、脚和膝盖疼得很厉害，每次发病都要在沙发上躺数天，无法工作，无法和孩子们一起玩耍，也无法享受生活。在波黑，他无法承受昂贵的抗肿瘤坏死因子药物，不得不尝试使用类固醇、甲氨蝶呤和其他对抗炎症的药物进行治疗，但并没有效果。

于是他同意参与一项由保罗彼德塔克（Paul-Peter Tak）开展的临床试验，保罗是荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心和葛兰素史克公司的首席风湿病研究专家。试验中，神经外科医生在病人的锁骨下植入了一个迷走神经刺激器，随后这个病人回到家里，期盼着能有最好的疗效。他的症状几天之后就开始有所好转。几周后，他几乎感觉不到疼痛了。他开始打乒乓球，很快开始进行其他运动，包括打网球。这时候，他的膝盖受了伤。医疗团队告诫他不要再做剧烈运动了，对他来说这个建议具有特殊意义，数周前他还几乎不能动弹。到目前为止，手术已完成4年，他的状况仍然很好，无需使用其他药物。2012年11月，在华盛顿召开的美国风湿病学会学术会议上，塔克、他的同事弗里达库普曼（Frieda Koopman）和SetPoint医学公司的拉尔夫兹特尼克（Ralph Zitnik）向与会者介绍了上述病例。8名严重风湿性关节炎患者，植入迷走神经刺激器后，病情都有了显著改善。

2015年1月，美国FDA批准了一种刺激迷走神经的装置，它能让肥胖病人产生饱腹感。2013年，葛兰素史克主办了首届生物电子医学峰会，目的是为这一领域未来的研究进行规划。会议期间，与会者对生物电子医学的前景进行了讨论。葛兰素史克公司还宣布，将提供100万美元用于鼓励创新，在此之前，该公司还承诺提供5 000万美元用于支持这类研究项目。除此之外，美国NIH最近宣布将在7年内投入2.48亿美元支持一个通过刺激外周活动来缓解病症SPARC的新项目，以推动美国生物电子技术的发展。美国国防部高级研究计划局DARPA也发起了电子处方ElectRx项目，支持研发通过操控神经来提高健康状况的技术。

凯文教授开创的炎症反射分子机制研究方法，已在多个领域得到了应用，包括免疫系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、神经内分泌疾病和肾病。利用更精细的电极和分子工具能加深对特定神经回路的了解，能让科学家刺激细微的神经纤维，甚至刺激单根轴突。今天的研究工具已经足够精确，能够寻找调控免疫系统的神经回路，也能寻找那些可用于疾病治疗的神经回路。

多数人都不太关心反射，但反射却无处不在。低等动物，比如没有大脑和意识的线虫，就依靠反射来寻找食物和交配伴侣、躲避天敌、对感染和受伤做出防御反应。从进化上来说，当一种动物发生感染，或者受伤时，如果它的身体能作出合适的防御反应，但要避免这种防御反应不会带来其他伤害和副作用，那么这种动物无疑具有生存优势。结构非常线虫就进化出了这样一个精致系统。线虫的神经系统很简单，由302个神经元构成。在这些神经元中，就有几个对病原体很敏感。这些神经元也会触发反射回路，调控线虫免疫系统的反应，避免免疫反应对线虫本身产生伤害。在高等脊椎动物中，神经系统和免疫系统能通过日常经历，学会如何防御某种病原体的进攻。两个系统通过简单而精确的反射调节交错在一起，以维持生物体内免疫稳态。

简单的反射回路分布于整个神经系统。人类神经系统中，数万亿个突触把不同的神经元联系了起来。足够精确的研究工具已经能够寻找调控免疫系统的神经回路，也能寻找那些可以用于疾病治疗的神经回路。谢灵顿20世纪初认为人类是地球上最成功的物种。这是因为人脑的高级脑区能够控制最原始的反射活动，而且意识的存在依赖于某些机制，反射弧受这些机制的控制。谢灵顿没有预见到人类会利用免疫反射调节，作为控制炎症过程的一种医疗手段。