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风湿免疫病专业2014年度进展回顾:话说风湿免疫:在已知与未知之间

 看书学习198 2015-05-10
作者:北京大学第三医院风湿免疫科姚中强 翟佳羽 赵金霞 刘湘源 来源:中国医学论坛报 日期:2015-04-03

■血管炎小血管炎

        ANCA相关小血管炎荷兰学者以有肾损害和无肾损害的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎(AAV)患者为研究对象,比较了两类患者的ANCA滴度与病情活动的相关性,结果发现,在有肾损害的患者中,ANCA与病情活动的相关性[风险比(HR)=11.09,95%可信区间(CI)5.01~24.55]远高于无肾损害者(HR=2.79,95%CI1.30~5.98)。这提示,ANCA滴度检测在有肾损害的AAV患者中的价值更大。

        欧洲的多中心研究表明,髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性AAV患者中进展为终末期肾病者多于蛋白酶3(PR3)-ANCA阳性者;在病理类型上,MPO-ANCA阳性者中为局灶型者比PR3-ANCA阳性者少,硬化型者则更多。这提示,ANCA靶抗原不同则其肾脏病理类型不同,最终的肾脏病变结局也有差异。

        欧洲血管炎研究组报告了硫唑嘌呤和环磷酰胺在AAV维持缓解中的作用,结果显示,硫唑嘌呤组患者的复发率高于环磷酰胺组,但未达到统计学差异;在该研究中,总计高达43.8%的复发率和高达24.3%的肾脏复发率提示,尚须更多研究才能得出科学结论。

        英国学者报告了长期利妥昔单抗1g、每6月一次、共2年对AAV维持缓解的效果,结果为,在该共纳入69例的研究中,7例复发,余患者均维持缓解;复发的危险因素包括PR3-ANCA阳性、上次利妥昔单抗治疗后12个月内B细胞数恢复正常及ANCA由阴性变为阳性。

        自从中国学者报告了补体在AAV中的重要性后,对于AAV中的补体研究成为热点。美国的研究报告了拮抗补体途径可能对治疗AAV有效。研究者发现,抗MPO抗体可诱发小鼠发生坏死性新月体性肾炎,可诱发野生型C5a受体基因敲除并人C5a受体基因敲入小鼠出现坏死性新月体性肾炎;一种小分子化合物CCX168是C5a受体拮抗剂,可以缓解MPO-ANCA诱发的肾损害。这提示,该治疗策略有可能用于人的MPO-ANCA介导的AAV,但尚有待于随机对照研究(RCT)的证实。

        既往的研究表明,利妥昔单抗治疗AAV不劣于环磷酰胺。2014年,美国的多中心研究比较了利妥昔单抗和环磷酰胺对AAV肾脏损害疗效的差异,结果显示,两组间患者的完全缓解率、复发率、安全性数据均无显著的统计学差异。

        2014年,英国风湿病学会(BSR)和英国风湿病卫生专业人员协会(BHPR)联合发布了ANCA相关性血管炎的治疗指南,其中的亮点如下:①在诱导缓解中,除了首选的环磷酰胺外,基于循证医学的证据,可把利妥昔单抗作为一个很重要的诱导缓解治疗选择;基于安全性考虑,环磷酰胺的治疗时间大于等于3月,但小于6月;诱导缓解的替代药物是甲氨蝶呤或吗替麦考酚酸酯。②维持治疗的推荐是硫唑嘌呤或甲氨蝶呤,吗替麦考酚酸酯或来氟米特是替代选择;PR3-ANCA持续阳性者的免疫抑制治疗应维持至5年;利妥昔单抗1g、每4~6个月一次、连续2年可作为维持缓解治疗方案。③复发患者的治疗选择为环磷酰胺或利妥昔单抗,或加用静脉甲泼尼龙或血浆置换。④对于难治性病例,尤其是环磷酰胺耐药且未用过利妥昔单抗者,利妥昔单抗是第一选择。

        该指南对于血管炎的临床治疗有较大的参考价值,可惜我国的血管炎临床试验较少,暂时无法提出有循证医学证据支持的中国AAV治疗指南。

        肉芽肿性多动脉炎美国克利夫兰的研究者进行了一项静脉阿巴西普(abatacept)治疗非重型肉芽肿性多动脉炎(GPA)的开放试验,结果表明,在平均1.9个月时,80%的患者达到疾病缓解[韦格纳肉芽肿伯明翰血管炎活动评分(BVAS/WG)=0],73%的患者可以完全停用激素。这提示,该药物可能是一种有效的GPA治疗选择,但必须考虑的是,本试验中允许同时使用激素和免疫抑制剂,因而需要RCT研究来证实其疗效;此外,其中7例患者出现了感染,不良反应并非罕见。

        冷球蛋白血症性血管炎法国的CryVas注册研究探讨了非感染性冷球蛋白血症性血管炎的复发因素,其结果表明,与早期复发相关的基线因素为紫癜[风险比(HR)=3.35,95%CI1.02~10.97;P=0.046]、皮肤坏死[HR=4.46,95%CI1.58~12.57;P=0.005]和关节累及[HR=2.20,95%CI1.00~4.78;P=0.048]。在随访中,唯一与早期复发负相关的因素是达到完全免疫学缓解[HR=0.07,95%CI0.01~0.51;P=0.009]。大血管炎 有学者经荟萃分析方法研究了抗血小板/抗凝治疗对巨细胞动脉炎的缺血性并发症的作用,结果为,诊断巨细胞动脉炎之前使用抗血小板/抗凝治疗对严重缺血性并发症的发生无保护性作用[比值比(OR)=0.661,95%可信区间(CI)0.287~1.520;P=0.33];然而,这种治疗可以预防巨细胞动脉炎被诊断后发生严重缺血性并发症(OR=0.318,95%CI0.101~0.996;P=0.049),此外,同时使用糖皮质激素治疗并不增加巨细胞动脉炎患者出血风险(OR=0.658,95%CI0.089~4.856;P=0.682)。

        ■类风湿关节炎

        诊断北京大学人民医院栗占国课题组牵头通过多中心、大样本的研究,提出了早期类风湿关节炎(RA)分类标准。该标准对早期RA诊断的敏感性为84.4%,明显高于1987年美国风湿病学会(ACR)标准(58.0%),特异性为87.4%,较1987年ACR标准略有下降(93.6%)。初步的多中心验证研究结果显示,早期类风湿关节炎的诊断价值优于2010年ACR/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)分类标准和1987ACR标准。该标准简便实用,更易于临床应用。

        治疗在2014年ACR年会上,公布了新版ACR关于类风湿关节炎诊疗指南(草案)。与2012年版ACR指南相比,新的草案依然强调目标治疗(T2T)策略,在此基础上的更新内容包括:治疗方法较前增多、长病程RA的减量、小剂量激素使用、既往严重感染及疫苗接种、新的安全性考虑、常规病情改善抗风湿药(DMARD)、生物制剂类DMARD及托法替尼等。

        对于早期类风湿关节炎,不管疾病活动度如何,均推荐DMARD单药治疗,若复发可短期加用糖皮质激素;对于DMARD治疗失败的中/高度疾病活动度患者,强烈推荐传统DMARD联合治疗或抗肿瘤坏死因子(TNF)生物制剂±甲氨蝶呤(MTX)或非TNF生物制剂±MTX。对于长病程类风湿关节炎,未经DMARD治疗,不管疾病活动度如何,均推荐DMARD单药治疗;若DMARD治疗失败,考虑加用低剂量糖皮质激素,强烈推荐传统DMARD联合治疗,或抗TNF生物制剂±MTX,或非TNF生物制剂±MTX,或托法替尼+MTX。以上一种方案治疗失败时,可以转换为另一种治疗方案。出于安全性考虑,对于合并恶性肿瘤、严重感染、肝炎病毒感染、心衰病史的RA患者,在制定治疗方案时,需要注意权衡药物风险与获益。

        ■系统性硬化症

        疾病机制欧洲系统性硬化症研究组EUSTAR前瞻性研究显示,关节滑膜炎和肌腱摩擦音是疾病进展的独立危险预测因素,关节炎和肌腱摩擦音也是皮肤病变进展的独立危险预测因素。关节炎是新发皮肤溃疡和左心室射血分数下降的独立危险预测因素;肌腱摩擦音是系统性硬化症肾危象的独立危险预测因素。

        治疗系统性硬化症患者的胃肠道动力低下是一个重要并发症,有学者研究了5-羟色胺1A(5-HT1A)受体拮抗剂丁螺环酮的治疗作用。研究以多潘立酮作为对照,结果发现,丁螺环酮治疗后患者下端食管括约肌压力从9.42±2.6升至11.53±3.4mmHg(P=0.0002);在改善食管下端括约肌压力方面,丁螺环酮优于多潘立酮(P=0.006)。但由于该试验为对照研究、非盲法设计,其结论有待RCT研究的证实。

        有学者研究了肉毒杆菌毒素对雷诺病的疗效,在该项研究中,雷诺病患者接受50~100单位肉毒杆菌毒素注射以提高手指的血液灌流,在肉毒杆菌毒素注射前后,经多普勒超声对手指的灌流状态进行评估。研究共纳入14例男性和19例女性患者,除5例外,其余患者均有血管微循环的改善及疼痛的缓解;超声多普勒检查显示,患者的血液灌流明显改善。这提示,该方法可能是治疗雷诺病的一个新方向。

 ■脊柱关节炎

        影像学检查

        EULAR推荐欧洲抗风湿病联盟(EULAR)在2014年提出影像学在脊柱关节炎患者临床实践中的推荐。对于中轴型脊柱关节炎患者,推荐仍然将X线片作为骶髂关节的首选成像检测方法以诊断骶髂关节炎,而2009年诊断标准中所强调的骶髂关节磁共振成像(MRI)则作为首选成像方法的备选方法。若患者X线检查结果为阴性,且由于各种原因无法实施MRI检查时,则采用骶髂关节CT评估结构损伤。总之,X线片用于评估骶髂关节和(或)脊柱结构进展,而MRI用于评估骶髂关节和(或)脊柱活动性病变。

        对于外周型脊柱关节炎患者,则提出采用超声或者MRI评估其起止点炎的情况。

        目前,对于脊柱MRI病变用于中轴型脊柱关节炎患者的诊断仍然存在争议,国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)目前尚未将脊柱MRI纳入中轴型脊柱关节炎的诊断标准,未来需要更多更大的临床研究探索其诊断价值。

        ACR推荐除超声和MRI用于评估外周型脊柱关节炎患者的起止点炎,美国风湿病学会(ACR)提出CT3D成像技术用于评估附着点炎。

        我国现状目前国内尚无CT3D成像技术。

        包括X线片、超声、CT、MRI在内的多种影像学手段的应用可使脊柱关节炎患者得到早期诊断和治疗。但与此同时,丰富的影像学检查方法也给风湿免疫科医师带来挑战,需要更深入地接受各种影像学手段的培训,在诊室能够独立阅片,甚至未来在诊室完成类似于小型MRI等影像学检查,以方便患者的诊断和及时的治疗。

        治疗推荐

        EULAR治疗策略EULAR在2014年强调了脊柱关节炎的达标治疗策略,即根据疾病活动度调整药物治疗方案,其治疗的主要目标是通过控制症状和体征,预防结构破坏,恢复或保存功能,避免药物毒性和改善合并症,以使患者的健康相关生活质量和社会参与度最大化。

        ACR/SAA/SPARTAN治疗推荐2014年,美国风湿病学会/美国脊柱关节炎学会/脊柱关节炎研究和治疗网络(ACR/SAA/SPARTAN)发布的脊柱关节炎治疗草案将中轴型脊柱关节炎分为强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎,而对于其治疗则提出活动期和稳定期的概念。活动期是指由于疾病本身所产生的患者主诉所不可忍受的症状并被医师所认可,而稳定期则代表无症状或存在患者可接纳的症状。

        对于活动期强直性脊柱炎患者,建议:①物理治疗的基础上持续性使用非类固醇类抗炎药(NSAID)。②若使用NSAID后患者疾病仍持续活动,建议使用肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂治疗,而对于关节外表现不同的患者可选择相应的生物制剂。③若病情仍持续活动则可以换用其他类型TNF拮抗剂,而不建议TNF拮抗剂以外的其他生物制剂。④若对于使用TNF拮抗剂存在禁忌证或有外周关节受累的患者,可选用包括柳氮磺吡啶和帕米膦酸盐在内的慢作用抗风湿药。⑤除局部复发、妊娠和炎症性肠病复发外,均不建议使用全身的激素治疗。

        对于活动期放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者,建议:①基础治疗与强直性脊柱炎患者类似,若使用NSAID过程中仍持续活动亦建议选择TNF拮抗剂,但对其选择种类无优先推荐。②对于存在局限性骶髂关节炎、外周关节炎、肌腱端炎的患者,可局部使用激素治疗。

        对于稳定期中轴型脊柱关节炎患者,在物理治疗的基础上,建议按需服用NSAID,必要时可使用TNF拮抗剂单药治疗,同时需要规律监测活动性指标,加强自我管理教育和跌倒评估咨询。

        新的推荐意见将脊柱关节炎的治疗分为稳定期和活动期是一大突破,从这个突破口为争论不休的NSAID药物的按需服用或持续服用带来新的理念。随着环氧合酶-2(COX-2)抑制剂能够抑制成骨和减少骨赘形成的研究结论被报告,越来越多的风湿科医师开始处方患者持续服用NSAID药物。但随着该类药物的广泛持续应用,其所造成的胃肠道、心血管系统不良反应却不容忽视。活动期和稳定期概念的推出,将患者区别对待,缓解了上述治疗与副作用的矛盾。活动期患者坚持服用NSAID抑制成骨则利大于弊,稳定期患者持续服用则所致的副作用可能大于利,在按需服用的情况下监测病情活动性变化则更有利于患者健康。

        此外,推荐意见亦十分关注脊柱关节炎的基础治疗,即物理治疗和个人自我运动管理。在临床工作中,作为风湿科医师需要更好地指导患者进行基础锻炼,恢复和保存功能,让患者长期达到“无病”状态。另外,不论活动期还是稳定期,对患者的疾病活动度进行监测十分重要,尤其强调稳定期患者疾病活动度的监测,以便及时调整治疗方案为患者做出最优化的选择。

        需要注意的是,上述推荐的目的在于指导典型患者的临床治疗,而目前的数据亦缺乏高质量证据且不涉及人群差异和其他突发事件,实际情况中仍需要遵循个体化治疗的原则,具体治疗方案具体分析。随着新的治疗和药物研究的进展,上述推荐仍待完善和更新。

        ■痛风

        危险因素

        一项包含2185例痛风患者的荟萃分析显示,Q141K基因多态性与痛风相关。

        在日本人群中,CARMIL/LRRC16A基因多肽性与痛风相关,而cGKⅡ和LRP2基因多态性与痛风无相关性。

        在韩国人群中的研究发现,ABCG2的单核苷酸多态与高尿酸血症相关。

        在美国印第安人中,尿酸转运基因SLC2A9的多态性与高尿酸血症相关。

        在中国人群中,rs559946基因多态性和APOE-ε2等位基因与高尿酸血症相关。

        此外,在欧洲人群中,有4个基因位点(GCKR、INHBC、SLC22A11、SLC16A9)与痛风相关。

        辅助检查

        一项荟萃分析显示,超声和双能CT有助痛风的分类诊断,但目前几项研究纳入的病例均为病史长的患者,因此,对于诊断的意义仍须进一步研究。来自美国的病例对照研究也显示,双能CT的诊断特异性高,但对于疾病早期患者的敏感性偏低。

        新分类标准

        2014年11月于美国波士顿举行的ACR年会上,公布了最新的痛风分类标准初步提案。该提案纳入了临床表现(受累关节、症状特征、病程、痛风石)、实验室检查(血尿酸水平)及影像学检查(超声、双能CT、X线)三部分内容。其中超声或双能CT检查阳性为4分,如总分大于8分,可诊断痛风。该分类标准敏感性为92%,特异性89%。

        治疗

        一项系统性回顾研究显示,有证据支持NSAID、COX-2选择性抑制剂、糖皮质激素、秋水仙碱、促肾上腺皮质激素(ACTH)和canakinumab(人抗白介素-1β单克隆抗体)治疗急性痛风有效。

        2014年发布的德国大样本、多中心、开放、前瞻观察性研究再次证实,非布司他能有效降低血尿酸水平,80mg/120mg非布司他治疗安全且耐受性好,该研究纳入了1690例服用非布司他的患者。此外,来自日本的研究发现,非布司他在严重肾功能不全和肾移植患者中应用也安全有效。来自韩国的研究也显示,与别嘌醇相比,非布司他更可延缓肾功能不全的进展。

        2014年,完成并公布了新型降尿酸药物lesinu rad相关的Ⅲ期临床试验结果(CLEAR1、CLEAR2、CRYSTAL)。lesinurad是一种选择性尿酸再吸收抑制剂(SURI),能够抑制URAT1转运体,增加尿酸排泄。在CLEAR1和CLEAR2研究中,与别嘌醇单药相比,lesinurad200mg剂量或400mg剂量与别嘌醇联用可使血尿酸达标率(sUA<6.0mg/dl)显著升高(P<0.0001);CRYSTAL研究中,与非布司他单药相比,400mg剂量lesinurad和非布司他联用可显著使更多的患者实现sUA<5.0mg/dl的目标值(P<0.0001)。这些数据表明,含lesinurad的组合疗法,有望成为难治性痛风患者的治疗选择。


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