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乳腺癌分为 LuminalA、LuminalB、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）过表达型以及三阴乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）4 个亚型。TNBC 的雌激素受体、孕激素受体和 HER-2 表达均为阴性，约占乳腺癌的 15% 左右，具有肿瘤侵袭性强、组织学分级高、预后差、5 年生存率低、局部复发及远处转移率高等生物学特征。目前学者们又将 TNBC 分为基底细胞样（basal-like）和非基底细胞样（non basal-like）两个亚型。钙黏蛋白（Cadherin，Cad）是一种细胞黏附分子，属于钙离子依赖性跨膜糖蛋白，目前已经发现的 Cad 有几十种，最主要的有上皮型 Cad（E-Cad）、神经型 Cad（N-Cad）以及胎盘型 Cad（P-Cad）3 种亚型，分别由 CDH1、CDH2 和 CDH3 基因编码而成，表达于不同组织中。Cad 在维持组织结构的完整性与细胞极性方面发挥着重要的作用。E-Cad、N-Cad 和 P-Cad 在 TNBC 组织中的表达各不相同，对 TNBC 具有重要的临床意义。 1 E-Cad、N-Cad E-Cad、N-Cad 及 P-Cad 均为单链糖蛋白，由 723～748 个氨基酸组成，有 40%～60% 的同源性，主要由胞外区、跨膜区和胞内区 3 部分所构成。胞外区为含有钙离子结合点的信号肽结构，能与钙离子特异性结合；跨膜区起着膜同定作用，是建立与保持上皮细胞极性和细胞一细胞间黏附的关键；胞质区通过α、β、γ链蛋白与细胞骨架紧密结合。相邻细胞 Cad 的胞外域可相互结合形成拉链样结构，从而使得细胞黏附在一起，保持细胞的极性及组织结构的完整性。E-Cad 表达下调或功能缺陷时，细胞，细胞间和（或）细胞 - 基质间黏附作用将减弱甚至消失，致使肿瘤细胞呈侵袭性生长，并容易从原发病灶脱落，向局部淋巴结或远处转移。在不同的肿瘤组织中，P-Cad 的作用机制不相同。例如，在恶性黑色素瘤中，P-Cad 是一种肿瘤抑制因子，其主要作用足促进细胞间的黏附，抑制肿瘤的浸润生长和远处转移；P-Cad 表达降低或缺失会促进肿瘤细胞呈浸润性生长并向远处发生转移。而在乳腺癌中，P-Cad 促进肿瘤细胞的浸润生长，提高肿瘤的侵袭能力，是影响患者预后的一个重要因素。N-Cad 是一种非上皮性 Cad，一般不表达于上皮组织中。当一系列因素的作用导致上皮组织中 E-Cad 的表达缺失时，N-Cad 会在上皮组织中异位表达，出现 Cad 转换，导致上皮细胞的形态和行为发生改变，促进上皮组织向问质转化，即上皮一间质转换；上皮 - 间质转换以上皮细胞极性的丧失及其间质特性的获得为主要特征，并且与肿瘤细胞的原位侵袭和远处转移有密切关系。 2 Cad 2.1 E-Cad 与 TNBC 在人体正常的乳腺组织中，E-Cad 主要表达于腺泡和导管上皮的腔细胞，亦可表达于肌上皮细胞。Rakha 等用免疫组化方法分别检测 179 例 TNBC 和 754 例非 TNBC 组织中 E-Cad 的表达，结果发现，E-Cad 在 TNBC 组织和非 TNBC 组织中表达减少或表达缺失分别为 65% 和 52.5%（χ2=13.4，P=0.001）；E-Cad 在 TNBC 组织中的表达与病理组织学分级呈负相关（χ2=6.5，P=0.04）。Sun 等的研究也发现 E-Cad 在 TNBC 组织中的表达低于非 TNBC。Araujo 等的实验表明 E-Cad 在乳腺癌组织中表达减少和（或）缺失与激素受体阴性、细胞周期素 D1 表达水平下降和细胞角蛋白（CK）5/6、CK17 及表皮生长因子受体（EGFR）阳性表达等密切相关，而以上这些正是 basal-like 乳腺癌的典型特征，Meta 分析进一步揭示 CDHI 基因表达水平下降与 basal-like 乳腺癌显著相关。袁鹏等通过免疫组化法检测 120 例 TNBC 患者手术标本组织中 E-Cad 的表达，并对其临床病理特征作回顾性分析，发现 E-Cad 低表达者 5 年无病生存率、总生存率明显降低；E-Cad 表达与 TNBC 的病理组织学分级以及淋巴结转移相关。Kashiwagi 等通过免疫组化法将 574 例浸润性乳腺癌分为 TNBC 与非 TNBC 两组，分别检测 E-Cad 表达，结果显示，E-Cad 在 TNBC 组的表达下调明显高于非 TNBC 组：TNBC 组 E-Cad 阴性表达患者的预后包括总生存期（OS）和无瘤生存期均明显短于阳性表达者；经多元逻辑回归分析，TNBC 组织中 E-Cad 表达减少与 OS 密切相关，提示 E-Cad 是影响 TNBC 预后的一个独立因素。随后 Tang 等的研究也得到类似结果。Kashiwagi 等的另一项关于 190 例 TNBC 患者的实验研究表明，E-Cad 在 TNBC 组织中的的表达与临床病理参数包括年龄、病理分期、肿块大小、淋巴结转移、脉管侵犯、组织学类型以及组织学分级之间无相关性，但是在 E-Cad 表达阴性且 K1-67 表达阳性病例中淋巴结转移率增高；无论病理分期为Ⅰ期或是Ⅱ期，E-Cad 表达阴性且 K1-67 表达阳性患者的 os 比 E-Cad 阳性且 Ki-67 阴性患者的 OS 都要短，经多因素分析，同时检测 E-Cad 与 Ki-67 表达在预测 TNBC 患者预后上比检测其中一种标志物的表达更有价值；在术后辅助化疗组中，E-Cad 表达阴性且 Ki-67 表达阳性患者的预后显著差于 E-Cad 表达阴性或是 Ki-67 表达阳性患者，而 E-Cad 表达阴性伴 Ki-67 表达阳性患者的预后与术后化疗与否不相关，多元逻辑同归分析结果表明，E-Cad 阴性伴 Ki-67 阳性表达可作为影响术后行辅助化疗 TNBC 患者预后的独立因素。Koo 等进行一项体外实验，利用三磷酸腺苷化疗反应检测法（ATP-CRA）检测 47 例 TNBC 组织标本对多种化疗药物（包括氟尿嘧啶、多西紫杉醇、阿霉素、表柔比星、长春瑞滨、吉西他滨、奥沙利铂和紫杉醇等）的敏感性，发现 E-Cad 阳性表达组癌细胞死亡率普遍高于阴性表达组，尤其是长春瑞宾这种差异有统计学意义（P=0.004），表明 E-Cad 可以作为预测 TNBC 对化疗药物敏感度的一个潜在因子。 2.2 P-Cad 与 TNBC 在成人乳腺组织中，P-Cad 多表达于肌上皮细胞。Rakha 等利用免疫组化方法分别检测 228 例 TNBC 和 532 例非 TNBC 组织中 P-Cad 的表达，结果显示，TNBC 组织中 P-Cad 表达率为 93%，非 TNBC 组织中 P-Cad 表达率为 44%，差异有统计学意义（χ2=200.8，P＜0.0001）；P-Cad 在 TNBC 组织中表达与病理组织学分级呈正相关性（χ2=18.6，P＜0.001）。P-Cad 在 TNBC 亚型 basal-like 乳腺癌组织中高度表达且与 BRCA1 基因突变密切相关。Paredes 等检测 79 例乳腺导管原位癌，其中 LuminalA 型 40 例、LuminalB 型 11 例、HER 过表达型 20 例、basal-like 型 8 例，分别检测各型乳腺癌组织中 P-Cad 的表达，结果 P-Cad 表达率依次为 8.1%、9.1%、45%、75%，提示 P-Cad 是 basal-like 乳腺癌的一个重要分子标志物。Turashvili 等对 3992 例浸润性乳腺癌患者进行中位随访 12.5 年，用免疫组化方法检测其中 3710 例冰冻标本中 P-Cad 的表达，结果显示 P-Cad 在 HER-2 过表达以及 TNBC 两组中高度表达；单因素分析 P-Cad 阳性患者的 OS 以及疾病特异生存率低，远处与局部无复发期短。Sousa 等研究表明 P-Cad 是 basal-like 乳腺癌的重要分子标志物，对这种 TNBC 亚型的鉴定具有重要的指导意义。目前有研究显示 P-Cad 在 TNBC 组织中的表达可能存在种族差异性，Williams 等通过组织芯片法检测 TNBC 组织中多种分子标志物的表达，发现 P-Cad 在越南 TNBC 妇女患者癌组织中并无过表达，而在美国 TNBC 妇女患者的癌组织中却存在着过表达。 2.3 N-Cad 与 TNBC 正常情况下，N-Cad 在乳腺组织中并不表达；而在 TNBC 组织中，由于 E-Cad 表达下调或缺失，N-Cad 会有不同程度的表达，即发生 Cad 转换。Nakagawa 等利用免疫组化染色方法检测 134 例 TNBC 标本组织中 N-Cad 的表达，发现 N-Cad 在伴有淋巴管浸润的 TNBC 组织中高度表达且在伴有淋巴结转移的 TNBC 组织中也有显著表达。 3 结语 由于 TNBC 激素受体和 HER2 均为阴性，故对内分泌治疗及曲妥珠单克隆抗体的靶向治疗均无效，目前针对 TNBC 的治疗仍以化疗为主，但疗效不佳。目前关于 Cad 与 TNBC 的研究主要集中在 Cad 与 TNBC 临床病理参数的关系以及与 TNBC 的预后判断等方面，而在 Cad 与 TNBC 治疗方面的研究报道甚少。因此，关于 Cad 与 TNBC 治疗的研究十分有必要，尤其是 P-Cad 在 TNBC 组织中高度表达，有望成为 TNBC 靶向治疗的一个新的突破口。 |
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