【研发】儿童绝症新希望：帕比司他靶向治疗弥漫性真性脑桥胶质瘤

作者：黄德平

　　最近国际合作的科学家确定了儿童弥漫性真性脑桥胶质瘤（Diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG）的治疗靶点并首次确定有效的治疗策略，这为患者带来靶向治疗的希望。他们发现药物帕比司他联合相似的基因调节药物可以有效治疗这一致命的侵袭性儿科肿瘤。相关研究在线发表在自然医学期刊《Nature Medicine》上。

　　DIPG是一种极具侵袭性的致命性儿童肿瘤，通常发生在4-9岁儿童中。当肿瘤迅速侵袭脑桥，儿童就会逐渐失去肌肉控制能力。由于脑桥深藏在大脑之内，连接着大脑和脊髓，因此很难通过手术摘除DIPG肿瘤，而且放疗效果也很差，患者通常只能继续存活9个月，达到五年生存期的患者少于1%。

　　科学家采集16个欧美儿童患者DIPG肿瘤样本，通过RNA序列分析和整合计算机建模技术鉴别出可能有效的DIPG靶向治疗策略。科学家通过研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他（panobinostat）在体外培养皿实验以及DIPG原位移植模型中可有效抑制DIPG肿瘤生长，提高生存率。联合用药试验证明相似的基因调节药物GSK-J4与帕比司他在疗效上有协同效应。

　　研究人员应用高通量筛选技术同时考察了83种已知的和/或具有肿瘤治疗潜力的化合物，发现一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）能够持续降低DIPG肿瘤生长速度。组蛋白去乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，松弛的核小体结构使各种转录因子和协同转录因子能够特异性结合到DNA结合位点，从而激活基因转录。组蛋白去乙酰化受到抑制对细胞生长是不利的。本次研究应用的HDACi药物在16组单独培养的DIPG细胞中都发生了相似的作用，即抑制组蛋白去乙酰化酶的去乙酰化活性，调控基因转录，进而抑制细胞生长。

　　研究人员对16组单独培养的DIPG细胞分别进行基因分析，综合考量基因分析与高通量筛选数据后选择帕比司他（panobinostat）作为候选药物。他们用帕比司他（panobinostat）分别处理16组培养皿中的肿瘤细胞系，结果有3/4细胞系生长受抑制。研究人员将DIPG细胞原位移植到老鼠脑桥中，然后全身注射帕比司他，发现不仅DIPG肿瘤生长受抑制，而且老鼠存活期明显延长。

　　本研究表明帕比司他（panobinostat）或可有效治疗各种DIPG肿瘤。大概80%左右的DIPG肿瘤都存在特异性组蛋白基因变异，即H3K27M突变。该变异可以阻断组蛋白甲基化，而后者与组蛋白去乙酰化作用协同抑制基因转录。尽管H3K27M突变会扰乱多种化学标记体系的作用过程，本研究中科学家发现帕比司他可以抑制16组不同细胞系中有H3K27M突变的一组细胞的生长，同时也能抑制其他没有该突变的细胞生长。

　　但是，用帕比司他处理一段时间后，H3K27M突变细胞对帕比司他产生耐药性。研究人员发现另一种相似的基因调节药物GSK-J4能抑制耐药细胞的生长，其作用机理与组蛋白去甲基化相关。研究人员最终发现联合帕比司他和GSK-J4药物可以进一步抑制DIPG肿瘤生长，表明两种药物在疗效上具有协同作用。

　　最令人震惊不已的是，可供实验室研究用的DIPG细胞培养技术在2009年才开始探索建立，本研究正是使用该技术来培养DIPG细胞。科学家在短短六年时间内，从几乎对DIPG一无所知到阐明基因水平的发病机理以及发现颇具潜力的治疗策略，速度之快相对于其他肿瘤研究而言确实难以想象。我们可以说这是基础医学研究国际合作的典范，是治疗几乎令人束手无策的DIPG癌症，改善患者预后的一大跨越。相关临床试验有望尽早开始。

参考文献：Catherine S Grasso, Yujie Tang, NathaleneTruffaux, Noah E Berlow, Lining Liu, Marie-Anne Debily, Michael J Quist, Lara E Davis, Elaine C Huang, Pamelyn J Woo, AnithaPonnuswami, Spenser Chen, Tessa B Johung, Wenchao Sun, Mari Kogiso, Yuchen Du, Lin Qi, Yulun Huang, Marianne Hütt-Cabezas, Katherine E Warren, Ludivine Le Dret, Paul S Meltzer, Hua Mao, Martha Quezado, Dannis G van Vuurden, Jinu Abraham, Maryam Fouladi, Matthew N Svalina, Nicholas Wang, Cynthia Hawkins, JavadNazarian, Marta M Alonso, Eric H Raabe, Esther Hulleman, Paul T Spellman, Xiao-Nan Li, Charles Keller, Ranadip Pal, Jacques Grill, Michelle Monje. Functionally defined therapeutic targets in diffuse intrinsic pontineglioma. Nature Medicine, 2015; DOI: 10.1038/nm.3855

Abstract:

Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is a fatal childhood cancer. We performed a chemical screen in patient-derived DIPG cultures along with RNA-seq analyses and integrated computational modeling to identify potentially effective therapeutic strategies. The multi–histone deacetylase inhibitor panobinostat demonstrated therapeutic efficacy both in vitro and in DIPG orthotopic xenograft models. Combination testing of panobinostat and the histone demethylase inhibitor GSK-J4 revealed that the two had synergistic effects. Together, these data suggest a promising therapeutic strategy for DIPG.