整理：林菲菲 来源：“医学界杂志”微信号
1971年前后，当大部分美国都忙着在通货膨胀中抢购食物时，加州大学欧文分校的医学实验室里，却进行着一项在今天看来，仍让人毛骨悚然的实验。在这一年，小有所成的病理学家路德维希·FC，和他的好基友、后来成为UCLA生物统计学教授的罗伯特一起，延续了前人关于重返青春的研究。 路德维希做的，是一个并生实验（parabiosis）：通过手术，将2只小鼠的侧身切开，再将它们的切口缝在一起，当伤口愈合后，它们的毛细血管相互渗透到对方体内，血液互通，从而让2只不同月龄的小鼠组成并生体。它们共享一套血液循环系统的同时，也共享年轻与衰老的秘密。 这种手术并非是路德维希首创，它最早的记录可能来自1864年，法国生物学家Paul Bert的药物研究。而首次将这种手术用于衰老研究，是在1956年的康奈尔大学：几位科学家缝合了69对不同年龄的小鼠，包括一对1.5月龄小鼠和16月龄小鼠--这相当于人类的5岁和47岁。实验的结果是残酷的：由于互不适应，并生体中的一只小鼠会去撕咬另一只小鼠，直到将对方咬死；此外还有异体组织排斥反应。实验开始仅2周，11对小鼠便意外死亡。 但这个失败的实验还是得出了一些线索：在成功存活的小鼠并生体中，9-18个月后，老年鼠的骨密度变得和他们的年轻伙伴一样了。也许正是这一点点提示，在15年后鼓励路德维希去继续这个实验。 有前车之鉴在前，路德维希仔细地给每一只小鼠用戊巴比妥钠进行麻醉，再施行精细的手术，并在小鼠的匹配上下了一番功夫，最后，534只小鼠相对顺利地形成并生体。实验发现：大月龄的小鼠在手术后，寿命平均延长了4-5个月--这相当于人类寿命的15年左右！ 这当然是个惊人的发现，也在科学史上第一次提出假设：年轻的血液可能有助于长寿。 也许是这个接近吸血鬼的假设太吓人了，也许这实验本身就有悖伦理，后来路德维希转向了其他研究，从他发表的文章来看，这次的实验只是他在病理学研究中的一个小插曲而已。 接下来很长一段时间里，共生小鼠的实验成了空白。直到1999年，斯坦福大学来了个年轻干练的女博士后，艾米·韦杰斯。韦杰斯在研究造血干细胞的外周血和骨髓分布上遇到了一点瓶颈，科里的一个导师建议道：“嘿，你为什么不试试共生鼠呢，它们可以共用外周血呢。”（原话已不可考，此处为笔者意淫） 韦杰斯很快就采纳了这建议，共生体果然给她的研究带来突破，并带给她两篇Science文章，奠定了她在造血干细胞研究领域的地位。这里插个题外话，艾米·韦杰斯后来被探索杂志评为美国20位最聪明的青年科学家之一，没过多久，她就被哈佛医学院挖走了。 正是Science上的这两篇研究，给抗衰老领域带来了当头一棒。同校的抗衰老研究团队几乎是马上就找到了韦杰斯，邀请她参与团队，并向她学习手术的操作。 实验开始5周后，再次取得惊人的效果：年轻的血液重新修复了年老的肌肉组织和肝细胞，引发衰老的干细胞重新开始分裂，这项研究很快就发表在2005年的Nature上。团队推测，体内存在一些系统性的调控因素，作用于信号传导通路，从而激发祖细胞再生。而年轻动物体内就存在这种促进再生、恢复的环境，老年动物则失去了这些因子。 团队的负责人之一，Rando回忆说，在研究发表了之后，他的电话就响个不停。有些是好玩的小问题，比如健身杂志来咨询是否能重塑肌肉，而有些来电则疯魔地多，不同年纪、不同身份的陌生人执着地询问他们，是否找到了永生的秘密，是否能重新变得年轻、或延长生命。 这些行外人看热闹的心态并没有影响业内的研究。随后，捷报持续地从Nature、Cell传出，从脊髓损伤修复，到神经元再生，到心肌功能增强，抗衰老研究取得了一系列的成果。 2011年，Rando等人报告了一个突破性的发现：他们取消了共生体手术，作为替代，他们将年轻鼠的血浆注射进老年鼠中，发现取得了类似的促神经元生长的效果。2014年6月，这个团队进一步发现在动物实验中，年轻血浆能激发神经元突触的重塑，提高认知、学习能力。 这两项研究很快就引起了香港一个家族企业的关注。这个有阿尔茨海默病的家族联系了研究团队，一位家族成员在接收了血浆灌注后，情况得到一过性的改善。在这家企业的支持下，研究团队于去年9月份启动了一项随机对照双盲试验，以测试血浆灌注对治疗阿尔茨海默病的安全性及有效性。据悉，截至2015年1月份，已有6名50岁以上的阿尔茨海默病患者，完成了30岁以下男子的血浆输注，并用脑扫描成像和血液生物标记物进行监测。 实验的结果当然令人期待。但也有人指出，这个实验在现阶段有些超前了：在发现血液中有效的特异成分后，再开展这项实验更合适，那时能实现特异成分的输注，而非血浆输注。 与此同时，对这些关键物质的追踪研究也在马不停蹄地开展中。前两年，科学家们发现，血液中的后叶催产素、GDF11蛋白等可能是影响再生的因子。在哈佛大学的实验室中，GDF11蛋白能促进心血管和大脑神经细胞的生长，同时刺激干细胞，使受伤部位的骨骼肌再生，2014年，该发现还被Science杂志评为年度十大科学突破之一。但5月19日，最新一期的Cell Metab却对GDF11蛋白的抗衰老效果提出质疑，因为新的实验表现出相反的结果。所以目前，我们离真正的谜底还有一段路要走。 在抗衰老领域上，除了血液相关的研究，还有干细胞、热量限制、端粒酶等研究方向。去年，日本科学家用IPS技术成功在体外将67岁男子的细胞恢复到36岁的状态（点击左下角“阅读原文”），而热量限制研究发现，在小鼠中，控制卡路里摄入，或者引入营养相关传导通路的突变，可延长50%的寿命。 随着人类进入老年化社会，抗衰老研究正受到越来越多的关注。不过，比起“重返二十岁”和“永葆青春”，抵御和治愈老年化疾病才是最首要的、更符合科学伦理的。这也是笔者不相信“换头术”的原因：如果真如那位意大利医生所言，他掌握了连接神经断端的技术，那么，他首先要做的，是去帮助截瘫患者修复神经，而不是高调的“换头术”。 相关阅读：干细胞真能让人返老还童？（点击左下角“阅读原文”进入。） 参考文献： Ludwig, F. C. et al. Trans New York Acad. Sci. 34, 582-587 （1972）。 Megan Scudellari, Nature 517, 426-429 （2015）。 Conboy, I. M. et al. Nature 433, 760-764 （2005）。 Villeda, S. A. et al. Nature Med. 20, 659-663 （2014）。
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