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来源：国际肝病 作者：王贵强 自身免疫性肝炎（AIH） 遗传学、许可性免疫组库（permissive immune repertoire）、免疫调节功能失调以及环境因素的相互作用参与了AIH的发病机制。目前，临床普遍应用新的简化积分系统诊断AIH，具体的项目包括自身抗体、IgG、肝组织学以及排除病毒性肝炎等，如果积分为6和≥7，则分别疑诊和确诊为AIH。 单用糖皮质激素或者联合应用硫唑嘌呤是AIH的一线治疗，如果患者应用一线治疗后未能获得缓解，或者不能耐受一线药物，则需要考虑静脉注射免疫球蛋白、环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸、来氟米特、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、熊去氧胆酸（UDCA）等其他治疗。 单用强的松治疗时，初始剂量为40~60 mg/d，联合应用硫唑嘌呤时，强的松的初始剂量为20~30 mg/d，然后，以5 mg/1~2周至5 mg/1~3月的速度逐渐减量，以5~10 mg/d的维持量长期治疗。停药后持续病情稳定的患者比例与巩固治疗的时间有关，维持治疗不足2年、维持2年和4年的持续病情稳定率分别为10%、17%和67% ，因此，需要强调巩固治疗，出现组织学改善后继续治疗至少半年，建议长期维持治疗，尤其是肝硬化患者更不能轻易停药。和其他激素相比，布地奈德主要通过首过效应作用于肝脏，可明显减轻全身副作用。一项研究对应用布地奈德（3 mg，每日3次）和强的松（40 mg/d）治疗AIH进行比较，6个月时，布地奈德治疗组患者的完全应答率显著高于强的松治疗组（P<0.001），并且满月脸、痤疮、“水牛背”等激素相关副作用显著减轻。 对于失代偿期活动性肝硬化患者，也应该积极治疗，可应用强的松单药或联合硫唑嘌呤治疗，大部分患者应答良好，肝纤维化可以逆转，10年生存率可达90%。 原发性胆汁性肝硬化（PBC） PBC的主要病理学特征为主要累及间隔胆管和小叶间胆管的慢性非化脓性破坏性胆管炎。2009年EASL胆汁淤积性肝病指南对PBC的诊断建议为：成年患者存在不能解释的碱性磷酸酶（ALP）水平升高且抗线粒体抗体（AMA）及M2亚型阳性，可作出临床诊断；如果AMA阴性，则根据肝组织学病理特点诊断；对于AMA阳性，肝脏生化学指标正常者，每年随访。PBC的其他临床特征包括：特异性抗核抗体（ANA）（Sp100和gp210）、血清IgM升高、高胆固醇血症/黄色瘤、干燥综合征、瘙痒、疲乏等。 UDCA是目前唯一被美国FDA批准用于治疗PBC的药物，作用机理包括：减轻内源性胆盐毒性；保护线粒体，抗细胞凋亡；免疫调节作用；影响细胞内信号传导。研究表明，早期PBC患者应用UDCA治疗，不需要肝移植的10年生存率与匹配的一般人群相似。PBC患者应用UDCA治疗后的生化学应答可用于预测长期预后。研究表明，应答良好、符合“巴黎标准”[UDCA治疗1年后，胆红素<1 mg/dL，ALP≤3倍正常值上限（×ULN），AST≤2×ULN]者的15年生存率与对照人群相似；应用UDCA治疗2年时，生化学应答未能符合“多伦多标准”（ALP<1.67×ULN）者不需要肝移植的生存率显著降低；符合修订的“巴黎标准”（UDCA治疗1年后，胆红素<1 mg/dL，ALP<1.5×ULN，AST<1.5×ULN）者无并发症的生存率显著高于未能达到标准者。 对于应用UDCA效果不佳的PBC患者，需要探索其他联合治疗方案。初步研究发现，PBC患者应用UDCA 和布地奈德联合治疗，较单用UDCA治疗，可以使ALP水平显著降低，治疗3年后，疾病分期和肝纤维化的消退更加显著。 2009年EASL指南建议：PBC首选UDCA治疗（13~15 mg·kg-1·d-1），长期服药。早期患者及治疗1年时应答良好者长期疗效明确，应答不完全的非肝硬化患者可应用UDCA和布地奈德（6~9 mg/d）联合治疗，晚期患者强烈建议肝移植。 王贵强教授报告了他们中心应用激素治疗PBC患者的队列研究，该项回顾性分析纳入2012年底前，依照2009年EASL指南初次确诊为PBC的患者，入组标准为：IgG升高（1~2×ULN），转氨酶升高（1~5×ULN），既往未接受相应治疗。31例患者应用UDCA单一治疗，29例患者应用强的松+硫唑嘌呤+UDCA联合治疗，逐渐减量激素。结果，联合治疗组和UDCA单药治疗组相比，ALP、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、ALT、AST、IgG和IgM水平降低更多，血清白蛋白水平显著较高，用于评估肝纤维化程度的AST和血小板比值指数（APRI）以及S指数[（1000×GGT）÷血小板计数（109/L）×白蛋白2]下降更多，完全生化学应答（ALP、 ALT及AST均恢复正常）率显著较高。因此，对于伴IgG及转氨酶升高的PBC患者，强的松+硫唑嘌呤+UDCA联合治疗方案优于UDCA单一治疗。 奥贝胆酸（OCA）能够选择性激活胆汁酸核受体FXR，有望成为PBC的治疗新药。临床试验表明，OCA能够显著降低UDCA治疗应答不佳PBC患者的ALP、GGT和ALT水平，10~50 mg均有效，瘙痒是最常见的不良反应，与剂量明显相关，10 mg剂量组最低。一项研究对应用UDCA治疗的PBC患者加用苯扎贝特（400 mg/d）联合治疗，1年后，大多数患者的ALP水平降至正常或<1.5×ULN。其他治疗包括：抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗；针对骨质疏松和并发症的治疗等。 重叠综合征 定义为兼有两种自身免疫性肝病的形式，可以同时存在或顺序出现两种疾病，也可表现为疾病交替出现，没有明确界限和重叠，如AIH和PBC、AIH和原发性硬化性胆管炎（PSC）或PBC和PSC。 在AIH-PBC重叠综合征中，只有很少一部分患者按照AIH诊断积分系统可以诊断为“AIH”，而20%的PBC患者按照积分系统将诊断为“可疑AIH”。AIH-PBC重叠综合征较单纯PBC疾病进展快，预后差，对于所有诊断PBC的患者，都需要进一步明确是否存在重叠综合征，常常需要肝组织学鉴别。EASL指南推荐UDCA和糖皮质激素联合治疗；也可以考虑初始单一UDCA治疗，若治疗3个月效果不佳，再联合激素治疗；长期治疗可考虑UDCA、激素和硫唑嘌呤三联治疗；对UDCA治疗单一PBC过程中发展为AIH者，建议联合免疫抑制剂治疗。 AIH-PSC重叠综合征常见于儿童和青少年，诊断需要ERCP或MRCP检查，组织学存在AIH 和PSC的证据，IgG升高，SMA或ANA阳性，p-ANCA常常阳性，GGT和ALP升高，伴或不伴ALT和AST升高，常常合并炎症性肠病（IBD）。可应用UDCA（15~20 mg·kg-1·d-1）联合强的松龙（0.5 mg·kg-1·d-1，逐渐减量至10~15 mg/d），或同时联合硫唑嘌呤（50~75 mg/d）治疗，治疗应答和预后优于单纯PSC，终末期肝病需行肝移植术。 IgG4相关性胆管炎 IgG4相关性胆管炎是近年认识的一种病因不明的疾病，多发生在高龄男性患者，其特点为血清IgG4升高，并且在胆管和肝组织中出现 IgG4阳性浆细胞浸润，表现生化学异常和胆管病变，累及肝内胆管和胰胆管，常伴有自身免疫性胰腺炎，和炎症性肠病无关，对糖皮质激素治疗的应答良好。 王贵强教授最后总结：应积极治疗各个阶段的AIH，并且重视重叠综合征和特殊类型自身免疫性肝病的诊断，建议对胆汁淤积性肝病患者进行肝组织学检查，早期应用UDCA治疗PBC可获得良好效果，儿童AIH若激素效果不佳，需要行胆管检查，对丙型肝炎和AIH进行鉴别，对于治疗决策有重要意义，需要重视IgG4相关性胆管炎的诊断。 |
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