血管外科中的抗栓治疗策略

血管外科中的抗栓治疗策略

李拥军  杨耀国  管珩

中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 100730

 

外科学的发展过程中，衍生并形成按解剖和功能分类的多门专业学科，血管外科是其中最年轻的学科。20世纪以前，血管被视为外科的手术禁区。20世纪中期，相关学科的进步推动了血管外科的发展，很快就成为生命科学中的重要分支，并为其他学科的发展提供了新的机遇和推进。

血管外科的发展是由吻合技术的诞生开始的，因为凡涉及血管的手术，最终几乎都需重建血管通路，吻合技术的重要性毋容置疑。1902年，Carrel开创了三定点血管吻合法；1906年，他尝试了实验犬的动---静脉吻合并获成功，由此获得了诺贝尔奖；同年，Goyanes完成了第一例人自体静脉移植，为血管外科的发展开创了先河。

血液凝集和纤溶机制的异常是血栓形成的主要原因，也是影响血管重建手术近期和远期通畅率的重要原因。因此，具有抑制血栓形成甚至溶解血栓的抗栓药物在血管外科中起着至关重要的治疗和预防作用。目前常用的抗栓药物主要分为抗血小板、抗凝与溶栓药物。

一、抗栓药物：

1、抗血小板药物：

阿司匹林是历史最为悠久和应用最为广泛的抗血小板药物，在临床已有100余年的历史。它的功能主要在于：不可逆地抑制血小板环氧合酶，阻断血小板产生血栓素A2，以及抑制血小板聚集。

氯吡格雷，事实上已是第三代抗血小板药物。该药可导致血小板膜上的ADP受体P2Y12构型不可逆的改变，从而阻断该受体介导的腺苷酰环化酶对ADP的激活。对ADP受体构型永久性的改变，使这一药物对血小板的抑制产生了累积效应及停药后的收尾效应。健康人口服氯吡格雷50～100mg后第2天产生25%～30%的血小板抑制率，第4～7天达到50%～60%的抑制率，其半衰期为6h，肝功能不全者药效减低。氯吡格雷对抗血小板的抑制作用呈量效关系，在不同个体中有明显差异。氯吡格雷的药代动力学与阿司匹林非常相似，如阿司匹林在停药后，血小板功能的完全恢复需要7天左右的时间。两者对血小板的抑制都有累积效应，表现为在很短的药物半衰期内对血小板蛋白（受体或酶）产生不可逆性的失活作用，这样的作用在24小时的服药间期间不可恢复，受抑制的血小板蛋白只能靠新的血小板生成来替代。这就保证了两个药的药效可以不受其短的药物半衰期影响。

噻氯匹定是同一类药物，属第二代抗血小板药物，在90年代应用较为广泛^{1, 2}。但是，近年来发现，噻氯匹定可导致骨髓抑制，引起中性粒细胞减少，还可伴发血小板减少、再生障碍性贫血和血栓性血小板减少性紫癜等疾病³，因此逐渐被氯吡格雷所替代。

2、抗凝药物：

肝素和低分子肝素是目前应用最为广泛的抗凝药物。肝素于1916年首先由Melean发现；1933年，Murray证实了肝素的抗凝功能；2年后，被提纯并定名为肝素，作为抗凝剂用于治疗血栓栓塞性疾病，并成为血管重建术中与术后预防血栓形成的常规用药。肝素是通过血浆中的抗凝血酶(AT)和肝素辅因II(HC-II)发挥抗凝作用的。

尽管肝素的抗凝血效果十分明确，但应用肝素时易伴发出血和血小板减少症。为了减少肝素的副作用，近10年来，通过级分、酶解或化学降解的方法研制得到了低分子量肝素，它是硫酸氨基葡聚糖的异质混合物，分子量约为普通肝素的1／3，相对普通肝素而言，它们的优点是：更容易预测抗凝的剂量--效应关系；皮下生物利用度更高；较长的生物半衰期；较少发生血小板减少症；以及降低了实验室监测的要求。尽管所有的低分子肝素都有相似的作用机制，但它们对Xa因子、凝血酶的作用，与血浆蛋白的亲和力以及血浆半衰期各有不同。国内市场上最常用的三种低分子肝素是法安明、依诺肝素钠（克赛）和速避林。法安明的平均分子量为6,000，半衰期为119～l39min。依诺肝素钠的平均分子量为4,200，是目前分子量最小的低分子肝素，半衰期为129～180min。速避凝平均分子量4,500，半衰期为111～234min。

Fondapariunx（Arixtra，戊多糖磺达肝癸钠）是一种合成戊糖，是首个选择性抑制Xa因子的抗血栓制剂。Xa是凝血过程中的关键因子，也是核心因子。Fondapariunx 2004年开始上市，用于深静脉血栓的预防和治疗⁴。目前，基于OASIS-5和OASIS-6的正面结果^{5, 6}，正在申请新的治疗指征：急性冠脉综合征。

口服抗凝药物中最为常用的是维生素K依赖的拮抗剂，华法林是临床上最常用的，最负代表性的药物。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(凝血因子Ⅱ)的明显下降。凝血酶原的半衰期为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的凝血因子Ⅱ水平才会明显下降。在开始服用华法林的72h内，由于凝血因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6-8h)，凝血因子Ⅶ和蛋白c水平很快下降，此时测定的凝血酶原时间主要反映血浆凝血因子Ⅶ的水平，此时的国际标准化比值(INR)不能反映体内真实的抗血栓水平。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成的凝血因子Ⅱ的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症。

Rivaroxaban（Xarelto）是口服的直接凝血酶抑制剂，研究表明，和华发林相比，不需要常规检测出凝血状态，和大多数药物间有很好的相容性^{7, 8}。目前关于药物的临床适应症方面的研究正在全球进行中。

3、溶栓药物：

溶栓剂，顾名思义，能消融已形成的血栓。Tinet (1933年) 最先发现B型溶血型链球菌的代谢产物具有溶栓作用；次年，被Christen命名为链激酶；Tillet于1955年用于临床。1947年，Mcfarlan和Pilling从尿液中提取尿激酶，随后的研究和临床实践证实，尿激酶属于丝氨酸蛋白酶，能迅速溶解新鲜血栓；1957年，由Plang用于治疗血栓栓塞性疾病。Astrup和Pevmin (1947年) 发现了另一种丝氨酸蛋白酶，并命名为组织型纤溶酶原激活物 (t-PA)；Told (1959年) 证实t-PA由血管内皮细胞释放，对血栓的纤维蛋白具有亲和力而不致引起全身纤溶状态。随着基因工程技术的发展，1982年成功地克隆了t-PA的基因密码，转染真核细胞（如大肠杆菌）可以大量扩增，产出重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），具有更强的溶栓作用。尿激酶、链激酶和rt-PA是目前治疗血栓栓塞性疾病和血管重建术后血栓形成的主要药物。

 

二、抗栓药物在血管外科中的应用策略：

外周动脉疾病（Peripheral Artery Disease）患者大部分有运动能力和行走能力的受限，从而导致躯体功能和生活质量的下降。PAD是由动脉粥样硬化导致动脉狭窄或闭塞，影响到下肢的血液供应而出现症状。PAD患者经典的症状是间歇性跛行（瘸脚）：活动导致可逆的下肢肌肉不适，休息约10分钟后可恢复。这种不适表现为活动时肌肉疲乏，疼痛或痉挛，休息可缓解。症状最常出现在小腿，但也可以累积到大腿和臀部。这类患者临床上称之为，间歇性跛行（intermittent claudication）。重症下肢缺血（Critical Limb Ischemia）是外周动脉疾病的一种表现，病人具有典型的慢性缺血性静息痛，或具有缺血性皮肤病变，如：溃疡或坏疽。CLI的概念只能被应用于与慢性缺血性疾病有关的病人，即缺血症状持续超过2周的病人⁹。

1、抗血小板药物在血管外科中的应用：

1.1、抗血小板药物可有效地预防PAD患者的血栓事件的发生：

不同类型的下肢缺血患者其治疗策略不尽相同。对于间歇性跛行患者，单纯阿司匹林或氯比格雷药物治疗并不能改善步行距离⁹。但因为PAD的患者往往同时合并有心、脑血管病变，或存在相应的危险因素，如抽烟、高血脂、高血糖、高血压等。而抗血小板治疗可以有效地减低心、脑血管事件的发生，是一、二级预防的常规用药。1994年抗血小板试验联合报告（Antiplatelet Trialists’ Collaboration）认为，应用阿司匹林后，动脉粥样硬化的高危人群，心、脑血管病事件降低了25%¹⁰；肺栓塞事件减少了67%，深静脉血栓事件降低了67%¹¹。应用于周围动脉闭塞性疾病患者也取得了相似的效果，且降低了48%的血管搭桥及动脉栓塞事件¹²。证实抗血小板药物治疗对预防PAD患者心、脑血管事件的有效性。

目前，氯吡格雷的应用日益广泛。作为第三代抗血小板药物，对于动脉粥样硬化病人，在预防心脑血管事件发生上，它被认更为有效。CAPRIE研究表明¹³：与阿司匹林（325mg/日）相比，氯吡格雷（75mg/日）在降低心梗、卒中、心血管死亡的风险方面，略具优势（5.32％ vs 5.83％）。CURE实验证实，在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷（首剂300mg，75mg/d）长期用于非ST段抬高的急性冠脉综合症（ACS）患者病情控制的安全性和有效性¹⁴。而且，两者的联用已成为冠脉支架植入术后一个月的标准治疗。最近的CREDO试验证明，长期使用氯吡格雷(1年)可有效降低经皮冠状动脉成型（PCI）术后缺血性事件的发生¹⁵。

 

尽管缓解跛行症状所用的药物与降低心血管事件风险所用药物不同（降脂药物除外）。目前仍有多种药物用于解除间跛症状。

西洛他唑是一种磷酸二酯酶III的抑制剂，具有扩张血管，调节代谢和抗血小板的作用。6项随机对照临床试验的荟萃分析证明，西洛他唑和安慰剂相比，明显地改善了最大踏板运动能力，延长了间跛距离¹⁶。从WIQ和SF-36的结果看，西洛他唑还可以显著地提高总体生活质量¹⁷。其他有足够证据支持对跛行治疗有效的药物还有：萘呋胺（2型5-羟色胺拮抗剂，可能改善肌肉代谢，减少红血球和血小板的聚集）、尼汀和左旋丙酰卡尼汀(提高骨骼肌氧化代谢)^19-21。

 

1.2、抗血小板药物可有效地改善血管重建后的通畅率：

尽管长期阿司匹林和氯吡格雷治疗会降低动脉粥样硬化的进展，降低所有PAD患者心、脑、外周血管事件的危险，但对于重症下肢缺血患者，目前仍没有证据表明这些药物可以提高病人的治疗结果⁹。研究CLI人群存在一定得困难，因为相当数量的病人在纵向研究中死亡，从而导致数据的不完整，和结果的不可靠。

各种方式的血管重建术（血管旁路术、球囊扩张、支架植入术）是有效治疗下肢缺血的措施。有关阿司匹林在血管旁路术后的作用，已有多个试验证明：应用阿司匹林可以改善旁路血管的远期通畅率，降低了旁路血管的二次手术率。抗血小板试验联合报告中¹²，对11个随机对照试验进行了荟萃分析，发现长期应用阿司匹林，旁路血管再堵塞率明显降低（16% vs 25%，P<0.01）；在19个月的时间内，受益人群比例为90/1000。另一项荟萃分析²²中，总结了5个有关阿司匹林与安慰剂的随机对照试验，在进行了腹股沟水平下血管旁路术的816名患者中，服用阿司匹林的患者减少了22％的旁路血管阻塞风险。

阿司匹林剂量－效应关系仍未完全明确，但从长期的临床试验观察来看，75～150mg/日，是相对有效而胃肠道不适反应及出血风险相对小的最佳剂量^{10, 23}。

至于氯吡格雷单药在血管旁路术后的作用，目前尚无明确的报道。当然，如果患者有明确无法耐受阿司匹林的病史，阿司匹林抵抗，或6个月内刚进行冠脉支架植入，可考虑使用氯吡格雷代替阿司匹林或联合应用阿司匹林。2007年的一篇文献²⁵提示：联合应用氯吡格雷和阿司匹林后，心血管性死亡、心梗、卒中事件的发生率显著减低（7.3% v 8.8% ，p =0.01)，严重出血事件发生率无显著差异，中等出血事件显著增加。同时两药联合应用已被证实在急性冠脉综合征和冠脉支架植入术后的治疗中更为有效²⁶。但对于周围动脉阻塞性疾病术后的患者，联合应用阿司匹林和氯吡格雷对于旁路血管的作用目前无确切的报道。Smout等人²⁷将腹股沟下血管旁路手术后的患者随机分成两组，分别服用阿司匹林＋氯吡格雷及阿司匹林＋安慰剂，随访3个月，体外测定他们的血小板聚集程度和GPIIb/IIIa活化程度，发现前者较后者更有效地抑制血小板功能和聚集。但本研究只纳入了20位受试者，对旁路血管的通畅率并为评价。

与安慰剂相比，无论是采用大隐静脉桥还是人工血管桥，抗血小板治疗显然可以有效改善旁路血管的远期通畅率。至于两者之间的比较，单独的抗血小板治疗对于人工血管的保护作用要优于大隐静脉桥²⁸。

对于单纯介入治疗的患者，外周血管方面没有更多的文献资料可供参考。目前主要参考冠脉球囊扩张和支架植入术后的抗血小板治疗策略，采用阿司匹林联合氯吡格雷或氯吡格雷治疗²⁹。

 

2、抗凝药物在血管外科中的应用：

普通肝素通常用于血管手术后的辅助治疗，没有在有症状的IC或CLI病人中进行尝试。尽管多年前，日本人曾提出肝素-运动疗法³⁰，随着我们对下肢缺血疾病的深入研究和了解，这种疗法对间歇性跛行距离提高的影响，更多的可能是来自运动。即在监护下的每周至少3次，每次至少45min，每次有3-4次的疼痛诱导出现的运动训练。两个临床试验观察了低分子肝素在伴有溃疡的CLI病人中的应用，但结果均是阴性的。维生素K拮抗剂也没有在有症状的IC或CLI病人中治疗有效的巡征医学结果⁹。

2.1、围手术期的抗凝治疗：

围手术期肝素制剂过渡抗凝治疗，目前已得到大家的共识。有部分文献报道，围手术期应用低分子肝素效果可能要优于普通肝素，术后旁路血管栓塞的早期发生率较后者为低^{31, 32}。但我们的经验更主要的是应用普通肝素，尤其在手术后，静脉泵入肝素可以更为有效的维持平稳的出凝血状态，尽可能降低出血并发症，预防急性血栓的形成。当然，也需要更密切的监测。

2.2、抗凝治疗可改善重建血管的通畅率，同时存在潜在得出血风险：

下肢血管重建术后口服抗凝治疗与安慰剂对照的研究指出：单独应用口服抗凝治疗可以提高旁路血管的术后通畅率³³。在BOA试验中³⁴，通过分析比较国际标准化比值（INR）每升高0.5时缺血事件与出血事件发生率，得出最佳INR为3.0-4.0。LeCroy等人³⁵分析了采用PTFE材质人工血管膝下搭桥的患者，术后服用华法林抗凝治疗：INR≤1.9时，血管桥中位通畅时间为6.8个月；而INR≥2.0时，血管桥的中位通畅时间为29.9个月（P＝0.0007）。

BOA试验进一步分析了2690名下肢血管旁路术后患者随机分为：一、抗凝治疗（目标INR 3.0-4.5）；二、口服抗血小板治疗（阿司匹林80mg/日）。结果显示两组患者的旁路血管通畅率并没有显著差异³⁶。另一项共包括了831名周围动脉血管旁路术后患者的试验显示³⁷，华法林（目标INR 1.4-2.8）＋阿司匹林（325mg/日）（WASA）和单独阿司匹林（325mg/日）（ASA）相比：WASA组的死亡率较ASA组升高（31.8％ vs 23.0％，P＝0.0001）；对于静脉桥组，桥血管通畅率无显著差异（75.3％ vs 74.9％）；对于人工血管桥组，直径为8mm的人工血管桥通畅率在两组中无显著差异，直径为6mm的人工血管桥通畅率则有显著差异（71.4％ vs 57.9％，P＝0.02）。

虽然这两组试验的结果有所差异，但都显示应用抗凝治疗后出血几率增加：服用华法林后，出血事件的发生率较单独应用阿司匹林大约增加一倍^{37, 38}。

由于这种情况，更多人将研究的重心放在了确定是否具有某些梗阻高危因素的患者才需要进行抗凝治疗。Sarac等人进行了一项随机试验³⁹，他们将具有以下特点的患者归类为“高危”人群：流出道差，静脉桥管径差，二次手术者。共有56名患者，均进行了腹股沟下静脉桥血管旁路术，随机分为两组，分别服用华法林（目标INR 2.0-3.0）＋阿司匹林（325mg/日）和阿司匹林（325mg/日）。5年内两组的存活率相似。3年内的血管通畅率和救肢率方面，前者优于后者（74％ v 51％；81％ v 31％）；而前者的术后血肿发生率为32％，也要明显高于后者（3.7％）。

从以上随机试验结果中不难发现：1、与安慰剂比，口服抗凝治疗似乎可以降低死亡率和重建血管的再阻塞率，但增加了大出血的风险；2、与阿司匹林组相比，口服抗凝似乎并不能降低死亡率和重建血管的阻塞率，而大出血的几率则增加了；3、联合应用阿司匹林后，虽然重建血管的通畅率有所提高，但大出血的几率也明显增加。有鉴于此，WAVE⁴⁰试验将周围动脉阻塞性疾病患者随机分成两组：联合应用抗血小板药物（aspirin 81 to 325 mg per day；ticlopidine；clopidogrel）＋华法林（目标INR：2.0-3.0）和单独抗血小板药物，观察2.5-3.5年，1级终点（first coprimary outcome）：心梗，卒中，心、血管事件相关的死亡；1级终点还包括（second coprimary outcome）：由于心梗、卒中、或严重的外周/冠脉缺血导致的急性干预治疗和与之相关的死亡。除非患有急性冠脉综合症或冠脉支架植入随访的患者，该项研究没有接纳联合抗血小板治疗的患者。然而2007年在新英格兰杂志上发布的WAVE实验结果并没有像当初预计的那样得到，联合治疗虽然增加中度出血风险，但可为患者带来心、脑血管事件方面更多益处的结论⁴¹。目前的分析结果显示：在外周血管疾病患者中，联合应用口服抗凝药物和抗血小板药物治疗并不能比单纯应用抗血小板药物治疗更好的预防心、血管并发症的发生；相反的将导致致命性出血并发症的发生。这一结论和2000年在Lancet杂志上发表的文章结果一致⁴²。口服抗凝药物使外周动脉疾病患者面临更多出血风险的原因可能是：和冠状动脉疾病患者相比，他们年龄更大，合并症和动脉硬化累及的系统更多有关。

遗憾的是，WAVE实验并没有关注和发布联合治疗对移植血管通畅情况的影响结果。我们期待着关于亚组分析的结果。

国人也参与了这一国际性的临床实验，再次显示了国人和西方人种间的差异。虽被解释为偶然现象（this finding is chance），但文章仍然客观的指出：不能排除联合治疗在中国人群中的有效性（combination therapy among Chinese patients therefore cannot be ruled out）。同时提出最佳的INR目标值在国人中应低于西方人种⁴¹。2005年，You等在Br J Clin Pharmacol杂志上就已经发表了他们的这一观点⁴³。国内著名的血管外科专家管珩教授，多次指出，国人和西方人种不同，INR的最佳目标值不能机械的参考AHA/ACC的指南，应该控制在1.8-2.5之间，对于高龄的患者应更加个体化，目标值在1.6-2.0之间。

 

3、急性下肢缺血的溶栓治疗：

急性下肢缺血（ALI）是指下肢血液灌注突然下降所引起的对下肢活力潜在威胁的状况。通常的病因包括：重建后血管的血栓形成；栓子栓塞；血栓形成；创伤和动脉瘤血栓栓塞⁹。

治疗急性下肢缺血最基本的目标是预防血栓进一步进展和缺血加重。因此，及时肝素抗凝是其原则之一。随后的治疗是重新开放血管，溶栓或手术取栓。尽管随机实验显示⁴⁴溶栓治疗和手术治疗在救肢率和死亡率方面没有显著性差别（随诊30天），然而，欧洲⁴⁵、美国⁴⁶的整体入院数据表明，手术治疗通常比溶栓治疗多3～5倍。国内存在类似的现象，似乎绝大多数医生愿意采取手术切开取栓治疗。

然而，在适当适应症下的直接导管溶栓治疗在急性下肢缺血治疗中占有重要的地位。在1994～1996年间，三个大前瞻性随机临床试验^47-49报道了直接导管溶栓和外科重建手术间的比较。只有一个实验在第一终止点（死亡率）表明了直接导管溶栓的优势。可是，作为评估救肢率的第二终止点，直接导管溶栓则因受潜在的局部病变所约束而难于直接评价。尽管如此，直接导管溶栓似乎可以降低手术的难度；避免重建手术失败导致的持续或复发性缺血；减少内膜损伤；溶解术中取栓导管无法达到的分支血管内的血栓等。另外，因为提供了较低的血流压力，似乎还能降低再灌注损伤。而且，通过这种方法治疗后，潜在的局部病变可以更清晰的得以显示，使治疗的目的性更强，疗效更为确切。因此，可以有理由推荐直接导管溶栓作为这些特殊病例的首选治疗方法，如果需要还可进一步行外科重建手术⁹。分析STILE试验的两个亚组数据发现：溶栓后的截肢率在移植血管（自体静脉或人工血管）闭塞的病人比自身动脉闭塞的病人要低一些，表明溶栓对于移植血管闭塞的作用更有效⁴⁸。对于溶栓药物的安全性评价，一项Meta分析表明尿激酶比rtPA（重组组织型纤溶酶原激活剂）出血并发症发生率低，似乎更为安全⁵⁰。

 

结语

            抗栓药物在血管外科中起着重要的作用：可以有效地预防血管外科疾病患者血管事件的发生；可以有效地延长重建血管的通畅情况；可以有效地治疗急性血栓事件的发生；同时，也必须注意随之可能出现的出血问题。

（本文删减版发表于《中华外科杂志》）

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