| 第二军医大学长征医院 缪晓辉 2006.11.19 自上世纪90年代以来，慢性乙型肝炎治疗方面的进展十分迅速，令人瞩目。在中国，慢性病毒性肝炎发病者的相对和绝对数均为世界之最，但是，在过去相当长的一段时间里，一方面由于国家欠发达，另一方面因为的确没有确实有效的治疗手段，慢性乙型肝炎的治疗一直没有得到足够的重视，在治疗问题上，医生的唯一手段甚至是唯一的概念就是“保肝”。当前，这种状况已经发生了深刻的改变。遗憾的是，不同地区、不同医院、不同级别的医生，或者即使是在同一地区、同一医院、同级医生，对慢性HBV感染相关肝病治疗的认识仍然存在差距，有些是信息接受量的差别，有些是知识结构的缺陷，有些则是经验医学与循证医学的矛盾的冲突。有鉴于此，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织全国相关专家共同制定了我国首部《慢性乙型肝炎防治指南》（下称《指南》）。指南不是法规、指南需要更新、指南不代表所有学者的所有意见和观点，这已经由指南和制订《指南》的主要组织者专门阐述过，这些观点无疑是正确的和科学的，甚至可以说是“通情达理”的。正因为如此，指南不是也不可能是完善和完美的。本文试图主要就《指南》内外的话题谈一些个人看法。 一、“20％”带来的尴尬 中国肝炎基金会做了一次调查，在接受调查的专业医生中只有不到20％者认为抗病毒是慢性乙型肝炎治疗的关键性措施，这个百分数太小了，小得令人尴尬甚至难以置信。还有一项调查显示，在某国际性大都市，竟然有6％的专科医师认为抗病毒治疗的关键目标是消除黄疸！某城市的较高级别的感染科医生认为聚乙二醇干扰素不是干扰素，只是因为这种干扰素经过了修饰，而且发明者把这个修饰的化学物质名称安排在“干扰素”三个字之前，令人诧异！是我国在校生医学教育的失败？是我国继续教育的失败？是作为民间组织的医学会的失职？还是我们医务人员疏于学习？我看这些因素都掺杂在其中。医务人员的认知水平尚且如此，可想而知患者又如何能够得到正确的治疗呢？中华肝病学会和感染病学会的数名主要专家忧心如焚，在颁布《指南》之后不久就商讨在全国近30个城市进行解读《指南》的活动，希望通过这个活动能够实现制定《指南》的初衷，达到规范慢性乙肝治疗的目的。 二、关于“一线药物”和“优先”的概念及其误区 “一线用药”的提法最初可能起源于抗结核药物或抗癌药物的选择，于是有人在干扰素和核苷（酸）类似物之间，或者在不同的核苷（酸）类似物之间需要做出选择时借用了这个名词。尽管迄今仍然有人坚持所谓“一线”或者“优先”的观点，但是，国际国内相关文献也鲜见对“分线”的评价，《慢性乙肝处理亚太共识》等的确有“一线用药”的提法。但是目前看来大多数学者认为这种提法在抗HBV治疗的用药选择上缺乏科学性。从以下四点阐述：第一，近年来抗HBV药物的研发进展很快，更新、更有效、毒副作用更小、诱发耐药的几率更低的药物一旦出现，很快就得到医务人员和患者的欢迎，少有“保留”的余地，这一点与抗菌药物是有很大区别的；第二，由于慢性HBV感染者个体差异很大，制定抗病毒药物治疗方案时必须有很强的针对性，统一地优先考虑某一个或某一类药物是不符合实际的。《指南》不仅仅是单纯回避“一线用药”的提法，而是很鲜明地提供了选药“路线图”，尤其是针对核苷（酸）类似物的选用多次出现“或”的字样，其目的是希望读者能够根据病人的病情和医务人员自己的认知做出正确的判断；第三，出现“一线用药”的提法还有一个重要的原因就是干扰素和核苷（酸）类似物这两类抗病毒药物在作用机制上完全不同，适应证有一定差别，疗效、疗程方面也有所不同，副反应差异较大，临床医师在选择时也有一定的偏好。笔者认为，临床医生要正确认识抗病毒药物和抗菌药物的异同点，选择抗病毒药物更需要强调药物特征和个体差异之间的平衡，而不应遵循所谓“一线”或“优先”的标准。第四，抗病毒药物研发的先后、上市的早晚、价格的高低和患者的依从性不能作为“定线”、“定先”的重要依据，如果必须确定主次和先后，还是应该以药物的疗效和副反应两个方面去衡量。 三、“适应证”的起源和认识 从清除病毒的角度考虑，只要有病毒在体内复制，治疗学上都是有适应证的，但是，下述几种情况迫使我们必须重视适应证的问题：第一，抗病毒药物的副作用决定了某些患者，或者在某些病期不适合使用某种抗病毒药物，这包括患者有基础疾病、肝功能损害比较严重，抗病毒药物可能会加重肝损害、有可能致畸或阻碍儿童发育、不能耐受药物的不良反应等等；第二，病毒变异与耐药。比如，在使用某些核苷类似物后已经发生突变耐药，继续用药时就要考虑“适应证”的问题；第三，病毒与机体的状态，尤其是病毒的载量、ALT水平、免疫功能状态等。特别值得一提的是，最近台湾学者报告了一项历时13年近万余例慢性HBV感染者HBV DNA载量与预后关系的研究，在去除了环境因素和HBsAg、HBeAg的致癌作用，甚至还除外了ALT异常可能对预后的影响之后，得出了高血清HBV DNA载量是导致肝癌的独立危险因素的结论。这就提示我们，必须高度重视乙肝病毒在体内持续复制直接影响预后的问题，任何抑制病毒复制、即使不能完全清除病毒但可以降低其载量的治疗措施也可能使患者受益。 四、ALT正常和HBV DNA低拷贝慢乙肝患者不需要抗病毒治疗吗？ 循证医学研究结果表明，慢性乙型肝炎患者ALT异常，尤其是超过正常值水平2倍以上者，对各类抗病毒药物的应答率均明显高于ALT正常者，所以无论是国外的各种共识和指南，还是我国的首部《指南》，都明确规定了接受抗病毒药物治疗者ALT必须异常，而且处于一定范围。我国的《指南》在“抗病毒治疗的一般适应证”中作如下描述：“一般适应证包括：(1)HBV DNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应＜2×ULN；(3)如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死”。一般认为，病毒载量较高、ALT水平正常或接近正常、感染HBV后仍处于免疫耐受期，那么可以预测其抗病毒效果不佳，因而尽管不是禁忌症，却“不建议抗病毒治疗”。作为指南，类似建议似乎无可非议，但是笔者认为，对ALT略高（接近基线水平）或正常、HBV DNA载量比较高的患者是否需要进行抗病毒治疗不能够一概而论，疗效低不等于没有疗效，仍然需要视患者的具体情况而定。如前所述，HBV载量是影响慢乙肝患者预后的独立危险因素，而且目前公认血清HBV DNA水平是传染性强弱的决定因素，因此，对于ALT正常、组织学炎症反应不明显但HBV DNA高载量者医生应该推荐抗病毒治疗。对于这类特殊人群，医生不仅要态度明朗，需要告诉患方高病毒载量可能带来的后果，同时还必须把药物经济学的理论与现实问题向患者和家属阐明。 我国首部《指南》在制订过程中针对很多问题还是有很多争议的，最终还是求大同存小议，但是有一点“小议”仍然值得一议：为什么国外的指南在确定抗病毒治疗的适应证中对HBV DNA水平要设立低限，即“HBV DNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)”，我国的《指南》照搬了国外指南的“标准”，至今在多次讨论会议上来自各方面的专家也没有人能够说明理由。我们知道，没有接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中部分可以自然清除病毒。在所谓免疫清除期，病毒的载量持续下降直至消失，如果免疫过强还有可能在清除病毒的同时出现肝衰竭。如果说我们把“HBV DNA≤105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≤104拷贝/ml)”者归类于自然清除病毒的那一类患者似乎可以自圆其说，可是事实并非如此。如果今后再修订指南，我们是否可以“独立自主”地与国际“脱轨”，把对HBV DNA的门槛设为“可检测水平”？理论上，只要病毒在体内复制，而没有抗病毒治疗的禁忌症，就应该实施抗病毒治疗，除非经过一段时间观察后确认患者是在自身清除病毒中。 五、联合用药和序贯治疗：无奈的措施？ 与数个月以前比较，“联合治疗”概念发生了细微的变化。在干扰素和拉米夫定被普遍接受时，由于两类药物均无法达到医患满意的疗效，所以很多专家或研究者提出或者实施各种组合形式的联合治疗方案，比如，干扰素联合拉米夫定、干扰素或拉米夫定联合苦参素、联合胸腺肽等等，但是实践证明，除了个别联合方式可以在部分患者起到减少副作用、加强抗病毒效果或克服临床耐药的作用，目前看来很多联合用药措施没有达到预期的增强抗病毒疗效的目的，尤其是干扰素与拉米夫定的联合，首先在理论上就值得质疑。笔者在拉米夫定刚刚上市时就强烈反对两种药物的联合，根据是：干扰素的作用机制除了免疫调节外，更重要的机制是激发被感染细胞产生“抗病毒蛋白”，从而由宿主细胞自发清除病毒，这可以从干扰素生物活性测定技术得到合理的解释。因此，干扰素发挥作用需要病毒处于比较活跃的复制状态，与抑制病毒的药物联合使用不仅不能提高疗效，甚至相反，遗憾的是，笔者的声音太微弱。我国的《指南》很婉转地使用了几个“不建议”来否定了某些联合治疗的做法。数个月以前阿德福韦上市之后，除了用于初治者外，还特别建议用于拉米夫定临床耐药的病例，同时还推荐与拉米夫定联合使用至少3个月。这是一种不同概念的“联合”，据知其理由之一是预防突然停止拉米夫定后病情加重，之二是阿德福韦在使用3个月后“才”出现抗病毒作用。笔者对此不敢苟同，亦有两个理由：其一，阿德福韦也是核苷类似物，而且与拉米夫定的作用位点不一，因此，停止拉米夫定后，阿德福韦自然“接替”，不同于在没有其他抗病毒药物补充的情况下停用拉米夫定；其二，阿德福韦进入机体达到有效血液浓度后就开始作用于病毒本身，即开始抑制病毒复制，“3个月重叠”缺乏理论依据。本人和其他一些临床医师的医疗实践也证实这种重叠是没有必要的，阿德福韦既可以用于初治病人，亦可以直接替换拉米夫定临床耐药的病例。 联合用药应该是临床用药的一种很好的策略，目前存在的主要问题是在制定联合治疗方案缺乏科学性和严谨性，尤其是选择哪种或哪几种药物、联合的依据、组合方式、疗程、主次等方面，都需要经过严格的大样本、多中心、随即对照研究，从而获得可靠的循证医学数据。 关于序贯治疗（sequential therapy）。笔者在2001年的一次审稿会上提出使用膦甲酸钠后再接着使用他抗病毒药物，自称其为“序贯疗法”，得到数名与会专家的反对。今天看来，序贯疗法是抗乙肝病毒治疗上的一种选择，它应该包括不同药物的序贯以及同一药物不同剂型的序贯，严格地讲还应该包括同一药物不同剂量的序贯。序贯也是一种无奈的选择，但是需要更多循证医学的证据，比如有人提出使用核苷类似物后使病毒迅速抑制，再使用干扰素，这种提法就需要大样本验证其效果。 六、各种抗病毒药物治疗剂量和疗程如何确定？ 首先谈剂量。《指南》中推荐的三类抗病毒药物，包括干扰素、核苷（酸）类似物、和植物提取药苦参素，有的给出了推荐剂量，有的没有明确剂量。但是，回顾历史和研究抗病毒药物研发公司（产家）的药物临床试验过程，我们不难发现一些值得引起重视的问题。干扰素的使用剂量经过了从100万到300万国际单位、再从300万到500万单位的“加量”过程，近期更有国外学者提出使用1000万国际单位疗效更好的临床研究结果。几种核苷（酸）类似物在确定临床使用剂量时也存在欠严格的问题，比如临床对照试验所选择的剂量组不够，可能是疗效与副作用之间的关系不明朗的根源。国药苦参素早期推荐剂量也是根据动物试验“推算”而来的，没有严格的量效关系的临床验证报告。不恰当地比喻，上述种种现象似乎也属于药物临床试验的“病急乱投医”的现象。当然也有客观因素存在，比如早期天然干扰素的生产成本很高，患者不能承担高剂量的费用，现在是否到了严格验证的时候了？ 再谈疗程。这是一个普遍受关注的问题。提法很多，高级别的循证医学数据欠缺，专家级（3级）的看法比较多。其实这是不应该的，因为疗程问题应该是一个非常严谨和严肃的问题，不仅影响疗效，还涉及病家经费的合理投入，轻率地“拍板”一个疗程是欠妥的。比如，核苷（酸）类似物的疗程应该如何科学地确定，或者即使没有高级别循证医学的数据，那么如何保证相对合理，我认为是需要认真讨论的。《慢性乙肝处理亚太共识》、我国的《指南》都给出了基于专家意见的指导意见，本人以为是有缺陷的。各种指南规定的疗程大意如下：使用1年以后，如果出现完全应答（ALT复常、HBV DNA阴转、e抗原血清转换、组织学改善），则应继续使用至少18个月，其间至少间隔6个月复查各项指标，如果没有出现反跳，则可以在18个月后停药。这个指导意见的最大的问题是“使用1年之后”这个提法。试问如果在使用不到1年，也许是3个月或6个月后出现完全应答，为什么必须以1年为观察起点？我们不是一直强调治疗的个体化吗？这种专家意见如何能体现个体化的原则？个体化的概念告诉我们，如果患者能够在3个月或6个月左右治疗之后就能达到完全应答，表明该患者体内病毒比之其他患者更容易被清除。因此，如果对这样的患者仍然必须按照“1年后继续18个月”的建议用药，那么这位患者势必是多支出了6个月的药品费！ 在疗程问题上，还有终生治疗的提法，也需要进一步论证。的确，目前的多种抗HBV药物还不能肯定是否可以彻底清除细胞核内的HBV cccDNA，这也就成为抗病毒治疗的一个瓶颈，所以在确定疗程的问题上，“1年后继续18个月”也是不恰当的。有一些患者抗病毒治疗后不能在较短时间内（1年）达到完全应答的目的，因此强调长期治疗是必要的，只要能持久抑制病毒复制，哪怕是控制在相对较低的水平，就可以保证患者病情的相对稳定、缓慢发展和减少严重肝病出现的机会和（或）延缓出现的时间，并且从药物经济学的角度衡量也是“划算”的。 七、儿童和孕妇患者使用核苷（酸）类似物是安全的？ 有人主张给16岁以下儿童，甚至学龄前儿童，或更有甚者，为了降低母婴垂直传播的危险性提倡给孕妇服用核苷（酸）类似物。国内有专家在学术会议上演讲时明确告知听众给幼儿使用核苷类似物是安全的，有关产品也声称对儿童安全。这些是不是缺乏慎思的行为？ 我们不能忽略一个事实，核苷类似物是可以取代或嵌入基因序列的，这也是干扰乙肝病毒复制的机制之一，那么我们为什么不考虑它们有可能干扰人类基因组，包括线粒体基因的合成呢？儿童尤其是幼童处于生长发育期，基因复制处于活跃状态，一旦发生核苷类似物对正常基因的核苷的取代将会造成什么后果呢？现有的临床试验是否有足够的证据（数据）表明在儿童是安全的？笔者迄今不敢使用核苷类似物治疗幼年慢性乙型肝炎患者。我认为，对核苷类似物是否有可能阻碍幼儿发育、导致宫中胎儿畸形和潜在的致癌作用还需要进一步观察，因此在幼儿期使用核苷类似物是不合适的，更不应该用于孕妇。 八、新的抗病毒药物上市后评价 拉米夫定是第一个被研发、推向市场并被证实有确实的抗HBV效果的核苷类似物。已经正式上市的还有阿德福韦和恩替卡为。1999年当拉米夫定进入中国市场时，临床医生以极大的热诚接纳了它，后来由于YMDD变异、停药后反跳等问题使我们理性地重新认识拉米夫定，随后研制和正在研制的核苷类似物都试图避免拉米夫定存在的问题。科学地评价一种药物的疗效和副作用需要时间，三期临床试验还不足以完全对一个药物下定论，为期5～8年的四期扩大临床研究是必要的。历史上一度被认为良药而后来发现其严重毒副反应的事件累见不鲜，反应停事件是最典型的代表。因此，对于受众面很大的新上市的抗HBV的药物更应当慎重地评价它的已知的副作用和潜在的副作用，这才是对患者负责的态度，也是我们医务工作者和药物研发工作者的责任，任何纯商业的宣传或者夸大治疗作用、掩盖副作用的行为都是不负责任甚至是违法的。必须重视四期临床验证的必要性的问题。 九、患者知情权和“超市式”的选药 自从新的《医疗试事故处理条例》出台之后，患者、医生和医院对“知情”和“告知”的意识都大大提高。为了避免或减少医患矛盾，医院对“告知”制度非常重视，从法律意义上讲是一种进步。知情、知药是患者的权利，临床医生有责任也必须把这个权利交给患者，遗憾的是，目前有不少医务人员不能正确地使用“告知制度”，甚至采取了消极的态度，没有真正地从患者的健康利益和经济利益考虑，把“告知”视为与患者分担责任和风险的手段。我们知道，医患之间的信息是不对称，而且这种不对称永远不可能消除。就慢性乙型肝炎而言，对已有的各种抗HBV药物的选择、对一种新的抗HBV药物的认识、对病情的认知程度等，无论医务人员如何告知也不可能使患者全面和准确地理解，患者获取的信息再多也不可能达到医务人员认知水平。某医院的一位高年资感染科主任医师在接诊慢性乙型肝炎患者时，大多数时候如数家珍地把当前的所有抗病毒药物很负责任地、分门别类地列在一张清单上，并附有说明书和价目表，最后让患者选择。这是典型的“超市式”诊治疾病，是一种非常荒唐的就医行为，是一种比收受“红包”和“回扣”更为严重的医德医风问题。事实上，此类不负责任的现象并不是个别的案例，可能在各个医院都或多或少地存在，必须警惕和戒免。 医生应该在仔细和全面分析患者病情的基础上，首先确定是否需要实施抗病毒治疗，并严格按照适应证和禁忌症的要求，决定选择适合就诊患者的药物，并将使用过程中的注意事项、何时复查、复查指标，使用中可能会出现的药物毒副反应、以及一旦出现毒副反应应注意的事项，同时还要告知选用的抗病毒药物是否和何时可能会出现耐药，出现耐药后有什么可能的后果，以及可以替代的药物等等。当然，如此告知，有可能会导致患者对抗病毒药物产生不信任的心理，所以我们还有必要耐心解释治疗的必要性和不治疗的后果。最后，不可避免地要了解患者的经济承受能力，提出合理的建议。以上所做的这一切才是真正意义上的、尽责任的告知，与其他医疗行为必须执行的告知制度没有本质的差别。 没有人能够给出一张彻底攻克慢性乙型肝炎及其相关肝病的时间表，但是必须规范当前普遍开展的治疗行为，也需要不断思考和积累经验，还需要广泛开展研究；要在规范和坚持循证医学依据的基础上最大限度地使患者受益。 |
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