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深部真菌感染是肝衰竭患者常见并发症，如处理不当可加重病情，甚至成为致死的重要原因之一，学者们常常用"临终感染"来描述肝衰竭患者发生的深部真菌感染(以下简称真菌感染)。 诱发或加重肝衰竭并发真菌感染的相关因素 滥用抗生素或抗生素使用不当 根据国内多组统计资料显示，滥用抗生素的问题在肝衰竭患者救治用药中非常突出，也是并发真菌感染的首要原因。这主要表现为适应证把握不严格、经验性用药过多、合并用药种类过多、"档次"过高、品种更换过频、用药时间过长，甚至用药剂量不当等。由于肝衰竭患者肝脏储备功能严重受损，药物代谢能力严重减退，同时，绝大多数抗真菌药物，尤其是对深部真菌感染有效或耐药率较低的药物，如唑类和多烯类等对肝脏和肾脏均有毒性，临床医生往往因为心存顾虑而用药失当，包括起始用药时间太晚，使用剂量和疗程不足以及选药不当等，这无疑在一定程度上降低了挽救成功率。 病原学诊断存在不足 肝衰竭并发真菌感染多为侵袭性深部真菌感染，感染菌多为白色念珠菌、曲霉菌和隐球菌等条件致病菌。因此，以咽拭子、肛拭子和晨痰等标本所开展的直接镜检甚至仅靠一次真菌培养的结果均不能完全确诊，需要多次检查，结合临床表现和其他辅助检查手段如胸部影像学检查等综合判断。无论是镜检还是培养，排除检查过程中的污染，只要从血液、脑脊液、胸腹腔积液等标本中检出真菌可以确诊为深部真菌感染。除镜检和各种经典的真菌培养手段外(菌落形态、显色、酵解等)，新近发展起来的基于真菌外膜、细胞壁和细胞膜等的抗原抗体免疫学检测方法以及基于真菌特异性基因片段的分子生物学检测手段等也发挥了很好的补充作用，但在技术层面上有待改进和不断成熟。 忽视保护和增强免疫功能以及营养支持 仍有少数临床医生把抢救疾病的重点集中于残存肝脏功能保留、支持和恢复、细菌感染的治疗和其他并发症比如凝血障碍和出血等，这无疑是正确的，但是重视对患者的免疫功能的加强和营养支持治疗同样十分必要和重要，例如酸碱平衡和水电解质紊乱没有及时纠正、白蛋白严重降低没有尽快补充时，都可能影响抢救效果。 侵入性操作欠规范 作为医院感染的肝衰竭并发真菌感染包括内源性和外源性两个方面，不规范的侵入性操作是外源性感染的主要原因，血管内穿刺、腹腔穿刺、各种导管的放置和留置，甚至包括常规体检和护理，都可能成为真菌感染的来源，理应成为预防感染的重点之一。 医务人员知识结构的缺陷 不可否认，无论是感染病科医生还是肝病科医生，仍然存在由于对真菌感染性疾病相关理论知识的欠缺和临床诊治经验的相对不足，而导致处理上的不及时和不准确，需要加强学习和积累经验。 肝衰竭患者合并真菌感染的预防 重视基础疾病的治疗 肝病以外的基础疾病要不失时机地治疗，尤其要尽可能减少并尽快有效控制其他并发症的发生，比如合并糖尿病患者应有效控制血糖、合并上呼吸道感染患者有效改善通气、并发上消化道大出血者的及时控制等。 加强支持治疗 需特别重视改善营养状况，维持内环境的相对稳定，尤其是及时补充白蛋白或血浆，纠正水电解质和酸碱的失衡。对那些因为脾功能亢进或HBV感染后相关骨髓抑制导致的白细胞明显减少的患者，不可忽视免疫增强疗法可能起到的作用，在综合治疗措施中，可以考虑使用诸如胸腺肽、免疫球蛋白、粒细胞集落刺激因子等增强免疫功能的药物，以期减少并发真菌感染。 严格无菌操作 无论是日常护理还是在各种侵入性操作过程中，都要增强无菌观念，对于放置时间较长的各种导管不仅要加强消毒，还要经常评价放置的必要性，必要时应考虑排除或更换，人工肝治疗过程中很容易并发真菌感染，因此在各个环节上均应严格无菌操作，最大限度避免真菌感染。 预防性使用抗真菌药物 预防性使用抗真菌药物治疗的问题目前还没有形成共识，但是对于并发严重细菌感染、需使用广谱抗生素超过5-7天的肝衰竭患者，有必要进行继发真菌感染的风险评估，讨论预防性抗真菌治疗的必要性。 合理使用抗生素和糖皮质激素 肝衰竭患者并发细菌感染的概率很高，及时、足量、广谱和长期使用抗生素是必须的，因此，需要强化合理使用抗生素的意识，加强对真菌感染的定期监测。研究和经验均证实，肝衰竭患者多次重复使用糖皮质激素是诱发真菌感染的重要因素，因此糖皮质激素的使用也需要特别慎重。多次输注全血、血浆和其他血液成分时，要尽可能减少或避免使用地塞米松等类固醇激素。 肝衰竭并发深部真菌感染的诊断 必须实施病原学诊断 获得病原学诊断依据是确诊真菌感染的"金标准"，对任何疑为并发真菌感染的患者，都必须进行病原学检查，即使在业已开始经验性治疗甚至获得疗效之后，也必须坚持获取病原诊断结果，要注重重复检查、多部位获取标本以及标本的正确留取和送检保存。除损伤组织外，从自然开放器官获得的标本中镜检发现条件致病真菌宜慎重诊断；非开放器官标本如血液、脑脊液、胸腔积液和腹腔积液(也可以包括中段尿)镜检或培养发现真菌均应考虑深部真菌感染的可能；一旦发现非条件致病真菌即可确诊。合理选择病原学诊断技术，既不能简单化也不应过度检查，比如从脑脊液中镜检发现隐球菌即可确诊隐球菌感染，只有做药敏试验才需要进一步培养。疑为留置管道的真菌感染一定要同时进行管外和腔内(血液)真菌培养。 有机结合病原学诊断和临床诊断 肝衰竭并发真菌感染不仅可以是多部位性或系统性的，而且可以是多种真菌合并感染，应得到全面诊断，以正确指导治疗。要把病原学检查结果与全身情况、使用抗生素的情况(种类、剂量和疗程)以及其他相关检查等结合起来进行综合判断。例如，如果考虑肺部真菌感染，胸部影像学检查是必需的，而通过支气管镜获取肺泡灌洗液做真菌检查，不仅敏感性高，而且特异性强。肝衰竭患者出现以下情况应高度怀疑合并真菌感染：发热和其他临床症状体征难以用原发感染解释；病情稳定后恶化而不能用其他原因解释；抗细菌感染治疗有效但体温未恢复正常或恢复后再度升高、外周血白细胞增高，且更改抗细菌治疗方案无效者。 肝衰竭并发真菌感染的治疗 治疗前的病情分析 肝衰竭并发真菌感染的预后严重不良，病死率很高，对这类患者的处理要求迅速、积极、综合和恰当。需要指出的是：肝衰竭可分为多种类型，此外，患者的肝脏原发疾病、年龄、其他合并疾病、各种治疗干预行为等均存在差异，处理上应注意。抗真菌药物治疗当然是最重要的和首要的治疗措施，但是同样不可忽视辅助和支持治疗的重要性。 在我国，肝衰竭患者的原发病因大多为病毒性肝炎，尤其是HBV感染。并发的真菌病原体以念珠菌属白色念珠菌为首，其次是曲霉菌和隐球菌；好发感染部位依次是胃肠道、腹腔、呼吸道、胆道和泌尿道。因此选用抗真菌药物时要充分考虑以上情况。 治疗方案的选择 中华医学会重症医学分会于2007年制定了《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》。指南提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。 ①经验性治疗 是指对拟诊深部真菌感染的患者，在未获得病原学检测结果之前，可以考虑进行抗真菌治疗，药物选择应综合考虑可能的感染部位、病原体、用药的种类以及药物的广谱、有效、安全性和性价比等因素。在其他重症患者中的经验性治疗的研究中发现，对于持续发热的中性粒细胞减少症患者，使用唑类、多烯类及棘白菌素类，临床症状改善明显。肝衰竭患者的残存肝细胞已经很难承受药物代谢功能，更难以承担药物对肝脏的进一步损害，而大多数抗真菌药物有肝毒性，所以经验性治疗宜慎重。 ②抢先治疗 对于确诊的肝衰竭并发深部真菌感染者，可以立即开始抗真菌治疗，但是在治疗开始后必须进一步寻找病原学证据。抢先治疗有别于经验治疗之处在于针对性较强，在避免盲目性的同时赢得了时间，抢先治疗最终还是要根据病原学检测结果调整药物，足量、足疗程，以免复发。 ③目标性治疗 以获得的致病真菌及其药敏结果为依据，采取目标明确、选药特异和敏感、针对性很强的治疗，尤其适合于肝衰竭并发深部真菌感染患者，药物选择主要应该参考菌珠类型、药物抗菌谱、肝脏低毒、全身情况等因素。 结语 肝衰竭并发真菌感染属于危重疾病，病死率极高，以下情况需要引起重视：①近年来该并发症的发生率有逐年上升趋势，是肝衰竭内科综合治疗手段有所改善但治愈率未能进一步提高的原因之一；②人工肝作为抢救肝衰竭的有效手段以及连接肝衰竭与肝移植的桥梁，应用范围越来越广，但因不可避免的侵入性操作的糖皮质激素的使用，增加了真菌感染的机会；③各种晚期肝病肝移植手术受者合并真菌感染，并因此降低移植术后存活率和增加移植手术费用，已成为肝脏移植术的一大难题；④肝衰竭合并真菌感染绝大多数为医院感染，且绝大多数为"二重感染"；⑤不同地区或医院肝衰竭并发真菌感染的发生率差异较大，而且医务人员的认识水平重视程度和抢救规范性等方面也有一定差异。 管理的首要是防范，应贯穿于肝衰竭患者诊治过程的各个环节，包括合理使用抗生素、加强营养支持、维护内环境稳定、积极有效治疗肝病、规范侵入性操作、提高警觉性和严密开展病原学监测等。一旦怀疑真菌感染，必须进行病原学检查以确诊，一旦确诊，则必须实施以抗真菌治疗为主的综合性治疗。 （原载《国际肝病》2009年8月第7期 作者缪晓辉 第二军医大学长征医院） |
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