MMR在结肠癌辅助化疗决策中的价值

        MMR(MismatchRepair)即错配修复。DNA错配修复是机体内DNA修复机制的一种重要形式，在防止基因突变、维持基因组稳定性和DNA复制高保真的过程中起关键作用。人类MMR系统共9个错配修复基因，其中与结直肠癌最相关的是MLH1，MSH2，MSH6和PMS2。任何一个MMR基因突变(即dMMR)，就可以导致DNA出现微卫星不稳定性(MSI)。MMR/MSI与结直肠癌的发生发展关系密切，而近年来临床上关注较多的则是MMR在指导术后辅助化疗决策时的价值，本文从如下几个方面进行阐述。

MMR的预后预测价值

        MSI-H(dMMR)的肿瘤预后似乎更好 当MSI首次在结直肠癌中发现后，就观察到MSI-H或dMMR的肿瘤比那些MSS或MSI-L(pMMR)的肿瘤具有更好的预后。在“MSI-H”样临床病理特征里，常见Crohn’s 样炎症反应和瘤周淋巴细胞浸润可能代表着宿主-肿瘤间的较好的免疫应答，预后良好；而多数MSI-H肿瘤表现为低分化、粘液腺癌的组织学特征，虽然在其他情况下被视为预后不良特征，但在MSI-H表型的肿瘤中，却表现为预后良好，因此，2011年NCCN指南在修订Ⅱ期结肠癌“高危因素”的定义时，特别指出，伴有MSI-H表型的高级别组织学分化，不应该列为高危因素。有研究发现，MSI-H的肿瘤多发生在分期较低的结肠癌(Ⅱ期发生率较高，Ⅳ期则较低)。PETACC-3(伊立替康辅助化疗试验)研究表明，肿瘤标本中MSI-H在Ⅱ期结肠癌中比Ⅲ期更常见(分别是22%和12%，P＜0.0001)。在另一项大型研究中，Ⅳ期结肠癌中MSI-H 的比例仅有3.5%。提示MSI-H(dMMR)的肿瘤发生淋巴结、远处转移的可能性似乎要低一些。

        dMMR/MSI-H是结直肠癌预后良好的指标  一项纳入32个研究共7642例患者的Meta分析显示，相较于MSS，MSI是预后良好的独立预测指标，HR0.65 (0.59~0.71)，且预后价值存在于各个分期。同样，近来更新的QUASAR试验(Ⅱ期结肠癌FU辅助化疗试验)数据也有类似发现，1436例Ⅱ期结肠癌中，dMMR是生存提高的独立预测指标，HR=0.31(Kerr等，JCO 2009)。另一项Meta分析纳入了5个关于FU为基础辅助化疗的随机对照试验，同样表明dMMR是预后良好的预测指标，在单纯手术组，5年无病生存率80% vs 56%(dMMR vs pMMR)，HR: 0.51(0.29~0.89)，P=0.009。目前业界对MMR/MSI做为结肠癌预后预测指标的价值已得到共识，NCCN和ESMO指南均推荐，dMMR/MSI-H是预后良好的指标，尤其对于Ⅱ/Ⅲ期患者。

 

MMR对辅助化疗的疗效预测价值

        MMR与5-FU辅助化疗疗效的关系  Ribic等一项回顾性研究长期随访了Ⅱ/Ⅲ期结肠癌，并首次提出MSI可能是辅助化疗的疗效预测指标，且MSI结肠癌不能从5-FU化疗中获益，但没有引起足够重视和关注。直到最近Sargent等一项回顾性荟萃分析也发现了相似的结果，即dMMR结肠癌不能从FU单药辅助化疗中获益，尤其在Ⅱ期，还有可能带来生存受损，但pMMR患者能从同一治疗中明显获益。至此，MMR对FU辅助化疗疗效预测的价值才受到广泛关注。由此，2010年NCCN指南将MMR列为辅助化疗的疗效预测指标，建议所有的Ⅱ期结肠癌患者检测MMR，并指出dMMR患者不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗中获益。然而，QUASAR 研究分析了1913例Ⅱ期结肠癌数据(半数患者接受了辅助化疗)，结果表明尽管dMMR是预后预测指标，但不能预测对化疗的获益或受损，认为dMMR不能预测患者对FU的辅助化疗疗效缺失。同样，PETACC-3的结果也表明dMMR仅是预后指标，不是疗效预测指标，该研究发现，不论MSI还是MSS患者，均从辅助化疗中获益。鉴于这些不一致的数据，ESMO指南尚未把MMR做为结肠癌辅助化疗的疗效预测指标。

        为何MMR功能缺陷能预示对FU化疗无效呢？  临床前资料提示dMMR可诱导对甲基化制剂、铂类和抗代谢类药物的耐药：具有dMMR的细胞株能抗拒FU的细胞毒效应，而将MMR功能正常化后，这些细胞又恢复了对FU的敏感性。可能的机制包括：MMR功能缺失可能增加了抗药性；MMR突变后细胞对化疗药物带来的DNA损伤产生耐受，因为MMR蛋白参与了介导激活细胞周期检查点和细胞凋亡，而MMR缺失的细胞表现出更长的G2期停滞；MMR突变也可能通过增加基因组的突变发生间接影响。

        而QUASAR试验和PETACC试验得出不一样的结果，可能的解释是目前的研究均缺乏种系突变和散发性dMMR的对比分析。MMR对FU辅助化疗的疗效预测价值可能与导致MM功能缺陷的分子机制有关，散发性肠癌的dMMR主要由MLH1的启动子甲基化引起，而林奇综合征的dMMR则是由于种系突变而引起，而这些差异可能会导致对药物敏感性不同。已经有研究发现，具有dMMR表型的林奇综合征患者，接受FU化疗后可以显著改善生存，而散发性患者则依然不能从FU治疗中获益。可见，dMMR是否可以预测对FU辅助化疗缺乏疗效，目前业界仍存有争议。临床上面对dMMR表型患者的治疗选择时，是否需要将散发性和遗传性患者区别对待，目前也尚无定论，值得以后进一步研究。

MMR与其他药物辅助化疗疗效的关系

        Zaanan等一项回顾性研究发现，与FU/LV化疗相比，MSI-H的Ⅲ期结肠癌患者从FOLFOX化疗中显著获益(3年DFS100% vs 57.9%)。还有另外几项回顾性研究也得出类似结果。目前数据表明，与在FU单纯辅助化疗中观察到的不同，含奥沙利铂的辅助化疗获益与MSI状态无关，与单纯FU/LV相比，均能带来获益。尽管含伊立替康的辅助化疗试验均失败了，证实与FU/LV相比，增加伊立替康不能为Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者带来额外的生存获益，但近些年的基于MMR的更新分析，却带来了令人欣喜的结果，提示具有dMMR表型的结肠癌，伊立替康的辅助化疗可能带来生存获益。CALGB 89803试验的亚组分析提示，MSI-H能从含伊立替康的辅助化疗中获益，但另外一个伊立替康的研究PETACC-3则只观察到MSI具有预后效应而未有对伊立替康的疗效预测价值。由此可见，MSI对伊立替康的疗效预测价值也存有争议。

        综上所述，可以肯定的是MMR具有很强的预后预测价值，dMMR/MSI-H者预后较好；而对于MMR的疗效预测价值，则主要限于氟尿嘧啶单药治疗，尤其是对Ⅱ期患者，现有证据表明dMMR/MSH-H不能获益，甚至可能有害。而对于奥沙利铂，MSI状态与辅助化疗疗效无关，均能获益。

 

MMR在结肠癌辅助化疗决策中的意义

        Ⅱ期结肠癌  在辅助化疗决策时，MMR最重要的价值即在于该期群体。对dMMR者，一般不主张行辅助化疗，单纯观察即可。如果dMMR伴有临床高危因素，目前尚缺乏专门的研究资料，需要结合其他因素考虑，如果选择化疗，个人主张含奥沙利铂的联合方案，以避免可能的dMMR对FU的耐药。如果是pMMR，按照临床常规即可。

        Ⅲ期结肠癌  由于是辅助化疗的绝对适应证，且目前含奥沙利铂的联合方案已经是标准辅助化疗方案，而且，伊立替康不能常规用于辅助化疗，因此，dMMR对决策的影响并不适用于Ⅲ期结肠癌患者。鉴于发生率很高的感觉神经毒性，对于部分不适合使用奥沙利铂化疗的患者，是否基于MSI状态来选择性应用伊立替康进行辅助化疗，则值得进行相关研究，但显然目前尚不能应用到常规的临床实践。