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来源：365医学网 作者：首都医大附属北京朝阳医院 杨新春 1939年Karl Paul Link从变质的草木犀中分离出了一种使牛发生出血性疾病的化合物：双香豆素，上世纪50年代，苄丙酮香豆素即华法林问世。多项随机临床试验皆已证实，华法林抗凝治疗能降低房颤患者中风的危险。半个多世纪以来，华法林已经成为预防心房颤动或人工心脏瓣膜病患者发生血栓栓塞的的主要措施。经历了时间考验、价格便宜的华法林，其优点是：可用INR评价抗凝强度，偶尔漏服通常不会产生临床问题，并有多种拮抗剂；另一方面其缺点也很突出：起效缓慢，剂量反应难于预测，治疗剂量范围窄，药物之间、药物和食物相互反应复杂，监测麻烦，停药可逆性差等，这些都限制了华法林的临床应用。 值得注意的是，老龄患者既是缺血性中风的高危人群，也是出血（尤其是颅内出血）的高危人群。对于正在接受华法林抗凝治疗的患者而言，颅内出血的后果是有灾难性的。 来自欧美的注册资料显示，应接受华法林治疗的房颤患者中，用药率仅约55％。而老年房颤患者作为中风与血栓栓塞发生的高危人群，由于对潜在出血风险的担忧，使华法林实际用药率更低。有研究发现，接受华法林治疗的老年患国外多项临行病学调查显示，随年龄的增长，心房颤动发病率明显升高。Framingham研究通过对5,070例患者34年的随访发现，随年龄的增长，房颤引起的中风患病率急剧增加，房颤引起的中风患病率急剧增加，其中50～59岁年龄段房颤患者的中风危险是1.5％，而80～89岁年龄段房颤患者的中风危险高达23.5％。房颤可以增加发生中风、痴呆、心力衰竭的风险，增加总死亡率40～90％。 综上所述，由于华法林实际应用中的种种限制与出血风险，新型口服抗凝剂相继问世。目前主要包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯（Dabigatran Etexilate）和直接Xa因子抑制剂：阿哌沙班（Apixaban）、利伐沙班（Rivaxaban）、依杜沙班（Edoxaban）。
达比加群酯：是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。新近发表的RE-LY试验入选来自44个国家、951个中心的18115例有1项以上危险因素的房颤患者，观察不同剂量达比加群酯与华法林治疗（目标INR2.0～3.0）的非劣效性和优效性。达比加群酯150mg每日2次口服与华法林相比，能减少中风（包括出血性）和周围血管栓塞34％（p＜0.001）而不增加严重出血；而达比加群酯110mg 每日2次口服预防中风与周围血管栓塞疗效不亚于华法林，但严重出血比华法林减少20％（p=0.003）。高剂量的达比加群治疗比华法林更多发生消化道出血，消化不良也比较常见（110mg组为11.8％，150mg组为11.3％，华法林组为5.8％，p＜0.001）。 利伐沙班：是第一个获批的直接Ⅹa因子抑制剂, 美国FDA于2011年7月批准其用于降低膝、髋关节置换术后凝血、深静脉血栓和肺栓塞风险。随着ROCKET-AF试验结果的发表，该药目前已获准用于降低非瓣膜心房颤动患者的中风风险。ROCKET-AF试验结果显示: 心房颤动患者服用利伐沙班每日1次，与华法林在预防中风方面疗效相似。尽管利伐沙班也易引起出血，但与华法林不同的是，其较少引起颅内出血和致死性出血，更多的则是造成胃肠道出血。 阿哌沙班：也是直接Ⅹa因子抑制剂，目前有两项大规模RCT试验支持其用于预防房颤患者中风：AVERROES试验提示在不适合维生素K拮抗剂治疗的心房颤动患者中，与阿司匹林相比阿哌沙班显著降低卒中或体循环栓塞的风险而不增加严重出血的风险，为此，AVERROES试验提前终止；ARISTOTLE试验则发现，与华法林相比，阿哌沙班能减少房颤患者卒中或全身性栓塞21％（p=0.01），并且阿哌沙班组较少引起出血并有较低的死亡率。
依杜沙班：也是直接Ⅹa因子抑制剂，动物实验表明依杜沙班可有效预防动脉和静脉血栓形成。在日本进行的，以接受人工全髋关节置换术患者为对象的Ⅲ期临床双盲试验发现，依杜沙班在抑制深静脉血栓（DVT）发生方面与依诺肝素相当，且不增加严重出血的发生率。入选超过20,000例的不同房颤抗栓治疗随机试验减少中风风险的比较ENGAGE AF-TIMI 48试验则比较依杜沙班与华法林房颤抗凝疗效的差异，其结果将于2012年揭晓。 新型口服抗凝剂与华法林相比，服用明显方便，药效可以预测，剂量有效性和安全性得到大规模试验证实，无须抗凝强度监测和频繁的剂量调整。所有新型口服抗凝剂均具有起效快、半衰期短的特点，使其在围手术期使用更加方便。新型口服抗凝剂在预防房颤中风与全身性栓塞疗效上不亚于或优于华法林；而安全性，尤其是出血性卒中的发生明显少于华法林。一时间，新型口服抗凝剂将取代华法林，成为心房颤动患者预防中风与血栓栓塞一线用药的呼声四起。 但是，临床试验不等于临床实践。首先，为新型口服抗凝剂叫好的RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE等试验均有其严格的入选与排除标准，在一定程度上削弱了将这些试验结果推广到真实世界中，推广到广大非选择的房颤患者中风与血栓栓塞预防实践中。 其次，值得注意的是，支持新型抗凝剂优于华法林的临床试验主要为非劣效性检验，仅高剂量达比加群和阿哌沙班在预防房颤中风和血栓栓塞疗效上显示出优于华法林，这些新兴抗凝药物和华法林相比，其主要的优点是抗凝疗效可预测，不受食物的影响，不同药物间的相互反应较少，不需要监测出凝血功能，药物半衰期较短（8-17h），停药后抗凝效应迅速下降，而且新型抗凝剂多为肾脏或肝肾双通道代谢，可以为合并多种疾病的患者提供更好的药物选择。然而正是上述优点本身也带来了以下一些新的问题。 一、由于这些药物预防房颤患者发生中风与血栓栓塞的量效关系相对稳定，受食物和药物的影响较少、所以不需要常规监测出凝血功能，事实上，目前尚无临床可用的评价新型抗凝剂抗凝强度的客观指标，使得实际应用中很难根据每个患者的具体情况做到剂量个体化，在需要使用拮抗剂抑制其抗凝效应的紧急情况下（如，需要急诊外科手术，发生了有生命危险的大出血），难以准确的评估其抗凝活性；同时，所有上述新型抗凝剂目前均没有可用于临床的拮抗剂，使之缺乏在紧急情况明确有效的措施来逆转其抗凝活性。 二、尽管部分新型抗凝剂为肝肾双通道代谢，但所有上述新型抗凝剂都或多或少经肾脏清除，当其用于合并肾功能不全的患者时，难以做出准确、有效地的剂量调整。 三、虽然新型抗凝剂药物间的相互反应少，但其中大部分经肝脏的细胞色素P450 3A4代谢，或是经P糖蛋白代谢，而房颤患者中多数为老年患者，多合并其他心血管疾病或其他系统疾病，合并用药中可能存在共同经上述途径代谢的药物，使得新型抗凝剂的在实际应用中的量效关系难以评估。 四、大部分的新型抗凝剂由于半衰期较短，需要每天服药2次，这和每天服用1次的华法林相比，更容易发生漏服，从而影响服药依从性；同时对于具有较高中风和血栓栓塞风险的房颤患者，漏服一次短半衰期的新型抗凝剂就有可能导致抗凝强度明显下降而可能增加血栓事件发生的风险。 五、所有目前支持新型抗凝剂的试验，都是选择性的非瓣膜病房颤患者。而在房颤的真实世界中，合并瓣膜病、冠心病的房颤患者不在少数。对于这些患者，目前应用新型抗凝剂仍然缺乏足够的经验和可靠的证据来说明其预防房颤中风和血栓栓塞的有效性和安全性。 随着新型口服抗凝剂临床应用证据的不断积累和增加，房颤抗凝指南也纷纷表示会做出相应调整，2012年8月初AHA和ASA在stroke杂志在线发表了非瓣膜病房颤口服抗凝治疗科学建议。该指南首先指出华法林（Ⅰ级推荐，证据水平：A）、达比加群（Ⅰ，B）、阿哌沙班（Ⅰ，B）和利伐沙班（Ⅱa，B）都可用于预防非瓣膜性房颤患者首发和再发卒中。 抗栓药物的选择应根据危险因素、费用、耐受性、患者的选择、潜在的药物相互作用，以及其他临床特征包括服用华法林的患者国际标准化比值（INR）范围内的时间等，而进行个体化选择；同时也应关注新型口服抗凝剂对于合并肾功能不全的房颤患者应用的安全性，应根据肾功能减量应用；而对于严重肾功能不全的患者，该建议推荐应避免使用达比加群、阿哌沙班或利伐沙班；此外，目前抗血小板药物联合使用达比加群、利伐沙班或阿哌沙班的安全性和疗效尚无定论。 不愿遵循INR监测，易于跌倒或头外伤，顽固性高血压（＞160/100mmHg），既往应用华法林严重出血，近2年过度酗酒，消化性溃疡，血小板减少症，长期应用NSAID是出血高风险人群。新型抗凝剂的不断问世，给需要抗凝治疗的高出血风险患者带来了福音。目前有限的证据表明新型口服抗凝剂在预防房颤中风与血栓栓塞方面，为房颤抗凝治疗提供了更多的选择，在目前的临床实践中，仍应遵循广泛的临床证据和每个患者具体的血栓栓塞风险与出血风险，审慎地做出抗凝治疗的个体化建议。 |
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