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“约会”江晨恩教授，聆听血脂治疗新观点
2015-06-28 医学界心血管频道
编辑：Zoe 来源：医学界心血管频道
低密度脂蛋白胆固醇与动脉粥样硬化密切相关 在探索血脂异常与冠状动脉硬化相关性的100多年历史当中，有关降脂药物临床试验已经基本揭示了降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能明显减少冠心病（CHD）风险。如果这些临床试验还不足以说明问题的话，基因研究则进一步证实了这一观点：调控低密度脂蛋白的相关基因表达水平越高，CHD发病风险则越大。 因此，降脂治疗是防治动脉粥样硬化的重要手段。 甘油三酯和高密度蛋白胆固醇 以往关于甘油三酯（TG）的临床研究阴性结果居多，而基因研究结果则显示：TG越低，CHD风险越低。MIRACL和dal-OUTCOMES研究也说明，TG与主要不良心血管事件的发生明显相关。 通常认为对健康有利的高密度蛋白胆固醇（HDL-C）似乎前景比较暗淡：一项基因研究结果显示，尽管某一人群能表达更高水平的HDL-C，但其冠心病风险却没有减少。 2013ACC/AHA血脂治疗指南有何不妥？ 2013年美国心脏协会/美国心脏病学会（ACC/AHA）发布了《2013ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南》，指南发布之后即引起争议: 首先，该指南取消了降脂目标，即不再指定LDL-C的治疗靶目标值，即放弃了达标观念。其次，指南中认为40 mg阿托伐他汀即能降低LDL-C达50%以上，这与美国食品药品监督管理局（FDA）发布的相关数据不尽相同，FDA的观点是双倍剂量即80 mg的阿托伐他汀才能达到同样效果。最后，该指南大部分的推荐是E级意见，即所谓的专家建议，这些推荐本身没有充分的证据或证据不清晰，需要进一步临床研究去证实。 因此，太快接受该指南似乎显得不够理智。 治疗目标不应被舍弃，因人而异进行设定 流行病学的直接证据和临床试验的荟萃分析都表明：LDL-C水平越低，心血管事件越少。现在已证实，LDL-C达到某一水平的时候可以实现斑块逆转，指定目标值能够判断患者的病情变化，另外，是否达标决定着该患者是否需要进一步联合用药，更何况，设定目标值是医生和患者观察疗效的直观方式。所以，降脂目标应该有一个合理的目标值，并因人而异进行设定。 CHD患者ASTEROID研究发现LDL-C降到70 mg/dl或降幅达50%，动脉粥样硬化斑块会发生逆转。2011欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常指南推荐对于极高危患者，LDL-C应降到70 mg/dl或降幅≥50%。这一观点为很多临床医生所接受。 急性冠脉综合征（ACS）患者TIMI40研究发现，联合治疗将LDL-C降至55 mg/dl以下的终点事件发生率比单药治疗降至70 mg/dl以下相对降低6.64%（P=0.016），绝对降低了2%，提示ACS患者的LDL-C目标值定为55 mg/dl以下更好。 卒中患者一项名为SPARCL的二级预防研究显示，有过卒中的患者LDL-C平均降至73 mg/dl较安慰剂组卒中风险减少了16%，CHD风险减少了35%，而在出血性卒中患者亚组则发现LDL-C降至70 mg/dl以下会增加风险，但没有统计学差异（P=0.3358），专家建议该类患者降至100 mg/dl较为安全。另一项名为JUPITER的一级预防研究则显示，LDL-C达标能显著降低缺血性卒中风险，但没有增加出血性卒中风险，即他汀用于一级预防不会导致出血性卒中。 关注他汀安全性 在JUPITER研究中，20 mg瑞舒伐他汀较安慰剂不显著增加肝肾不良反应的发生，甚至可以轻微改善肾功能。PLANETS研究则对比了10 mg瑞舒伐他汀、40 mg瑞舒伐他汀和80 mg阿托伐他汀在糖尿病和非糖尿病患者中对其蛋白尿和肾功能的影响，结果显示，80 mg阿托伐他汀虽能显著降低糖尿病和非糖尿病患者的蛋白尿，但在改善肾功能方面并无益处，而10 mg和20mg的的瑞舒伐他汀不会导致肾功能的损伤，因此，他汀或许可以降低蛋白尿，但没有证据显示可以改善肾功能，合理剂量的他汀也不会导致肾功能的损伤。 他汀是否会导致痴呆？虽然FDA警告他汀会引起痴呆，不过大规模临床研究结果是中性的。PROSPER研究观察了瑞舒伐他汀对老年患者认知功能的影响，但未发现认知功能下降。同样，JUPITER研究也显示，他汀并未增加患者的神经精神不良反应。更可喜的是，他汀反而可以改善痴呆。在一项他汀对老年患者痴呆影响的调查分析研究中，瑞舒伐他汀能减少80%的痴呆发生风险。而另一项他汀对房颤患者痴呆影响的队列研究也发现，瑞舒伐他汀能减少40%的痴呆发生风险。 他汀是否会引起新发糖尿病呢？研究已经显示随着，新发糖尿病风险会随他汀剂量的增加而增加，不过心血管风险则减少更多。所以相比他汀带来更多获益，新发糖尿病的发生可以说不足为虑。尽管如此，对有以下危险因素的患者需要谨慎处理，包括：代谢综合征、糖化血红蛋白（HbA1c）＞6%、空腹血糖受损、体质指数（BMI）≥30 kg/m2。 对于已有糖尿病的患者，他汀的使用会带来什么结果呢？CARDS研究结果显示，阿托伐他汀轻微增加了HbA1c的水平，却使主要心血管事件风险降低37%，获益明显大于不良反应。 此外，使用他汀后LDL-C降得太低是否会有危险？对比JUPITER、PROVE-IT研究后发现，LDL-C降至30 mg/dl以下大致安全，除了血尿、失眠和新发糖尿病有所增多，肌病、肝肾损伤、出血性卒中和精神障碍并无显著差异。 他汀的正确选择 由于他汀存在“6原则”，即他汀剂量增加一倍，LDL-C的降幅仅增加6%，VOYAGER研究结果也证实了“6原则”的存在，并发现瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的效价比是1:4。因此，起始选择高效他汀更为理想。 总之，降低LDL-C能显著减少CHD风险，不建议太快接受美国血脂新指南，LDL-C的治疗目标应明确：一级预防中小于100 mg/dl，二级预防中小于70 mg/dl，ACS患者小于55 mg/dl，LDL-C小于30 mg/dl大体安全，也是可取的。事实上，合适剂量的他汀都是安全的，不会带来明显的肝肾功能损伤，但会增加新发糖尿病风险，使用前应注意患者是否有糖尿病高危风险。他汀治疗要点在于早期干预和长期治疗，如此才能给患者带来更大的临床获益。 |
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