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我们生活在一个充满微生物的世界中，我们与微生物的关系有共生和寄生等，有些微生物对人体有益，如双歧杆菌、乳酸杆菌，称为益生菌（probiotics），有些微生物对人体有害，称为病原微生物或简称病原体（pathogen），包括病毒、细菌、真菌、寄生虫等。 益生菌为何有益？ 虽然益生菌对人体有益，但这个益处是相对于病原体而言的，因为它们在人体内的繁衍可以占据特定的空间，使病原体的扩增规模受到不同程度的限制。某些肠道正常菌属于机会性感染微生物，当人体免疫力下降时，它们会乘虚而入造成感染。 诚然，单一益生菌过多不一定是好事，因为它们毕竟也是微生物，仍然可以刺激肠道粘膜免疫系统导致过敏。因此，有时为了增大肠道微生物的多样性，也可以适当补充酵母菌，因为酵母是好氧真核单细胞生物，而肠道是厌氧环境，它们不会“一家独大”而破坏多样性。 免疫“双刃剑”——保护与损伤 对于人体免疫系统而言，只要是微生物，无论有害或有益，都被视为外来抗原而清除之。同时，如果免疫系统发现我们体内存在癌细胞，它也会调动免疫应答予以清除。总之，人体免疫系统就是一支能同时防止“外敌”入侵与“内奸”捣乱的“卫戌部队”！ 但是，免疫系统在执行具体功能时，其成效往往不那么理想。有时不能完全清除感染，可以导致迁延不愈的慢性炎症。有时却自我伤害，“无端”地攻击自身“无辜”的组织和器官，像类风湿性关节炎就是如此致病的。 免疫失调与炎症损伤 那么，这究竟是免疫系统“愚蠢”到连自身组织与器官都不能识别？还是免疫系统“宁肯错杀三千，也不放走一个”地大开杀戒而伤及无辜？或者是免疫系统无法既杀灭外来病原体又不损伤自身组织和器官？ 现在的解释似乎是前者，因为很多免疫学家都认为类风湿性关节炎就是免疫系统出了问题，本来攻击外来抗原的正常免疫功能变成攻击自身抗原的异常免疫功能，所以把这类疾病统称为自身免疫疾病（autoimmune disease）。 如果说免疫系统无法区分外来抗原与自身抗原，那不应该说是免疫系统的错，而是人体不该产生自身抗原，也就是细胞中的各种大分子不应该泄露出来。从这个意义上说，我们没有理由指责免疫系统进化不完善，也不应该把自身免疫病的病因归结为免疫功能异常。 免疫力与慢性炎症 当然，免疫功能有强弱之分，免疫力强者不会因微生物清除不彻底而导致慢性炎症，反之则形成久治不愈的慢型感染，最终引起慢性炎症。通常免疫功能在青壮年时期最强大，随着年龄增长就会逐渐变得衰弱，因此老年人的免疫力低下。 现在越来越多的证据表明，肥胖与慢性炎症有关，而且很多肥胖者都是年轻人，这又如何解释免疫力与肥胖的关系呢？原来，导致肥胖的慢性炎症的根源在于肠道菌群，而肠壁完整性的局部破坏使细菌及其产物（如内毒素）“一点一滴”地渗漏到血液和各种组织器官中，由此系统活化免疫系统，导致全身慢性炎症。 尽管年轻人的免疫力很强劲，但是面对这种不间断的“滋扰”和“偷袭”，他们的免疫系统似乎“使不上力”，也就是无法很快清除从肠道渗漏出来的内毒素，所以只能持续保持旺盛的免疫活化状态，这就是全身慢性炎症形成的根本原因。 我们就发现一种奇特的现象，内毒素在外围组织可以诱发高度炎症，结果很快被免疫系统清除。相反，内毒素在内脏组织只能诱发低度炎症，表明免疫系统似乎缺乏敏感性。据我的理解，这就好比一条大河的干流和支流，干流的水很大，流到支流的水就很小了。 异病同源：肥胖与类风湿 免疫功能的实体既包括分泌中和抗体的B细胞，也包括分泌细胞因子的T细胞，前者属于体液免疫，后者属于细胞免疫。除此之外，促炎细胞因子还可以活化巨噬细胞的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）并合成大量一氧化氮杀伤入侵病原体。 那么问题来了，由于内毒素的泄漏是持续不断的，一氧化氮的迸发也就必须持续保持，而高水平一氧化氮的大量合成至少导致两个后果，一是进入血红蛋白及肌红蛋白竞争与氧气的结合而导致“循环性缺氧”，二是进入线粒体结合细胞色素c氧化酶让氧无法接受电子变成水，导致“代谢性缺氧”。 在缺氧条件下，脂肪细胞中的脂肪无法通过有氧氧化而降解，所以在营养过剩的前提下会让脂肪越积越多，这个称为“脂肪形成”（adipogenesis）的作用就是炎症导致肥胖的内在原因。同时，缺氧会导致“血管形成”（angiogenesis），而在炎症持续的前提下，一些对缺氧敏感的组织（如关节）就会出现炎性浸润，也就是炎症细胞进入这些组织导致红肿疼痛、组织增生和炎症损伤，这就是类风湿病的起因。 缺氧是没有专一性的，无论发生在何处，它都会造成病变。如果脑部出现炎症性缺氧，就可能诱发神经退行性疾病，而下丘脑的炎症性损伤，可以直接损害瘦素受体感受功能，导致肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等。肿瘤的起源也可以从炎症性缺氧导致的瓦勃效应找原因。 自身免疫的实质 再回过头解释一下，人体免疫系统为什么要攻击自身的组织器官呢？事实上，并非免疫系统主动向组织器官发起攻击，而是因为组织器官因炎症损伤导致蛋白质等外漏而暴露在免疫识别之下的缘故。炎症损伤的生化机理是细胞产生的金属基质蛋白酶可以破坏细胞自身屏障，从而使各种蛋白质、脂质、核酸分子外漏，所以在自身免疫病患者体内几乎可以检测到任何自身抗原。 这样看来，自身免疫病的发生并不是免疫系统的错，既不代表免疫系统“愚蠢”，也不代表免疫功能“笨拙”，错就错在肠道生态失调，炎症弥漫到全身，免疫功能已经无能为力，最终导致“越做越错”和“不做不错”的怪异结局，这就是为什么应用免疫抑制剂可以使免疫系统“少做少错”的原因。 可是，免疫抑制剂对于抗类风湿病来说，也只是“治标”，而无法“治本”，除非像抗排斥那样每天吃药，否则是很难控制类风湿病恶化的。从减肥来说，万全之策还是要找到慢性炎症的根源——肠菌失调，从源头上下手彻底降低细菌总量才能奏效。 http://blog.sciencenet.cn/blog-281238-900938.html 此文来自科学网曾庆平博客，转载请注明出处。 |
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