【乐学空间】多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读

导 读

多重耐药革兰阴性杆菌主要包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌，由其引起的感染增加患者住院时间、医疗花费，影响患者预后。

2011年以来，我国多学科的专家荟萃国内外多重耐药革兰阴性菌感染诊治与防控的最新进展，总结我国绝大多数权威专家的宝贵经验，制订了《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》、《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》、《中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识》、《产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略：中国专家共识》。以下对这4个共识进行简要的梳理和解读。

一?多重耐药菌的定义

多重耐药(multidrug-resistant，MDR)是指细菌对潜在有抗菌活性的3类及以上抗菌药物耐药；广泛耐药(extensivelydrugresistant，XDR)是指仅对1-2种潜在对该菌有活性的药物（主要指替加环素和／或多黏菌素）敏感；全耐药(pandrugresistant，PDR)则指对所能获得的潜在有抗菌活性的抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素）均耐药。对于PDR，国内文献偶有翻译为泛耐药。对于XDR的称呼，国外有表述为extremelydrugresistant，国内翻译为极端耐药，定义基本类同于全耐药。

二我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学

根据中国细菌耐药监测网(CHINET)2005-2012年连续耐药监测结果L8.15i，我国大型教学医院临床分离菌中约70%为革兰阴性杆菌，稍有上升趋势。

在革兰阴性菌中肠杆菌科细菌分离比例约60%（2005年52.4%，2012年60.1%），非发酵菌比例约40%（2005年45.2%，2012年37.7%)，革兰阴性菌中最常见的为大肠埃希菌、克雷伯菌属、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌、产ESBLs肠杆菌科细菌主要为大肠埃希菌、克雷伯菌和奇异变形杆菌，产ESBLs菌株总体呈增加趋势，2005年分别为38.9%、39.1%和6.0%，2012年则分别为55.3%、33.9%和20.7%。

近年来社区获得性感染中的肠杆菌科细菌产ESBLs(communityacquiredESBLs，CA-ESBLs)成为欧美学者关注的严重公共卫生问题。我国大陆尚缺少大规模的CA-ESBLs流行病学资料，2007年复杂性腹腔感染研究（SMART研究）显示，社区获得的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率分别为36.0%和15.2%。近年碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌开始出现并呈增加趋势，2012年肠杆菌科细菌对亚胺培南耐药率已达5.0%，克雷伯菌对亚胺培南耐药率则达到了8.9%。

铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药物的耐药率高于肠杆菌科细菌，2012年对亚胺培南耐药分别占29.1%、56.8%”，2011年仅对多黏菌素敏感的菌株分别占1.8%和21.7%。2012年CHINET资料显示，铜绿假单胞菌对阿米卡星、头孢哌酮一舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林一他唑巴坦的耐药率相对较低，分别为13.5%、19.8%、19.6%、17.9%和17.5%。

鲍曼不动杆菌仅对头孢哌酮-舒巴坦、多黏菌素E的耐药率低于40%，分别为33.0%和2.7%。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对米诺环素、左氧氟沙星、复方磺胺甲嗯唑(TMP-SMZ)、头孢哌酮一舒巴坦耐药率分别为3.8%、10.5%、10.0%和24.4%。2011年中国13家教学医院院内感染常见疾病病原菌耐药性分析显示，替加环素对肠杆菌科细菌敏感率高于90%、鲍曼不动杆菌的体外敏感率79.8%。替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌的MIC值也处于较低水平，MIC90为1-4mg/L。

三感染病原微生物学诊断

各感染部位的病原微生物学诊断必须依靠细菌学的涂片镜检或培养和药敏测定。临床采集各类标本时均应当遵循规范、避免污染。符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液培养到的细菌对感染具有诊断价值。呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如胸水、腹水等）分离到的细菌不能作为感染的确诊依据，需结合临床进行判断。

对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别污染菌、定植菌和感染菌，大体需要参考以下因素：

（1）存在细菌感染的炎症反应；

（2）有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现；

（3）宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性感染，常需结合患者情况进行个体化的判断，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵人性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险闪素如机械通气时间等；

（4）合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养。

四抗菌治疗

1．抗菌治疗总体原则：抗感染治疗应综合考虑感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。

（1）经验性治疗应充分评估患者感染可能的病原菌及其耐药性，选择敏感率高的药物，日标治疗应根据药敏结果选择合适的抗菌药物；

(2)多重耐药革兰阴性菌尤其是非发酵菌感染推荐联合治疗，足量的药物和充分的疗程，药物的选择应结合药敏结果和患者病情进行决策；

（3）根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，结合患者特点，根据药物代谢动力学／药物效应动力学(PK/PD)选择合适的给药剂量和用药方式；

（4）需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理，并尽可能去除高危因素；

（5）抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解，不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征；

（6）多重耐药菌的治疗需要临床医生、临床药师和临床微生物医生的沟通和协作，建议对于抗菌药物选择困难的耐药菌进行联合药敏、筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。

2．鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗：常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦）、抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南）、抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟）、四环素类（米诺环素、多两环素）、抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）、氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）、多黏菌素及替加环素等。

对于非多重耐药鲍曼不动杆菌感染，可根据药敏结果选用β内酰胺类等抗菌药物。对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，根据药敏选用头孢哌酮一舒巴坦、氨苄西林一舒巴坦或碳青霉烯类等敏感抗生素，可联合氨基糖苷类或喹诺酮类等抗菌药物。对于广泛耐药鲍曼不动杆菌感染常采用两药联合方案，甚至三药联合方案。

两药联合用药方案常包括：以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合、以替加环素为基础的联合以及以多黏菌素为基础的联合，三类药物之间常互相组合或分别选择药敏结果证实MIC值较低的其他药物进行联合。全耐药鲍曼不动杆菌感染除可以选择上述联合治疗方案外，常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。

上述方案中，国内目前较多采用以头孢哌酮-舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮-舒巴坦+米诺环素／多西环素／替加环素／多黏菌素E，临床有治疗成功病例，但需要大规模临床研究进一步证实。

因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦，我国推荐每天4g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至每天6g甚至更高剂量。头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林-舒巴坦。

体外研究发现，替加环素对不动杆菌敏感率高，可用于广泛耐药不动杆菌的治疗。替加环素的临床疗效与MIC值相关，对于MIC值≥1mg/L的不动杆菌感染应该加量（首剂200mg，以后每12小时100mg）或者联合治疗，加量治疗可能增加患者消化道不良反应，联合治疗宜根据体外药敏选用MIC值较低的药物。

对于广泛耐药或全耐药不动杆菌感染，多黏菌素联合β-内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究的证据。对于广泛耐药或全耐药不动杆菌感染也可结合抗菌药物PK/PD参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。

3．铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗：具有抗假单胞菌活性的药物包括抗假单胞菌青霉素及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林一他唑巴坦、替卡西林。克拉维酸）、抗假单胞菌头孢菌素及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮-舒巴坦）、抗假单胞菌碳青霉烯类、氨曲南、抗假单胞菌喹诺酮、氨基糖苷类、磷霉素及多黏菌素等。

对于非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻的患者可采取具有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗，通常采用B-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）或碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）。

氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者常需要以敏感的β-内酰胺类抗生素为基础的联合治疗，并尽可能避免患者近期使用过的抗菌药物。β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活性，荟萃分析结果显示，联合用药组病死率均低于单药治疗组。

铜绿假单胞菌肺炎治疗的国内外指南常推荐联合用药，包括抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类，或抗假单胞菌β-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类，或抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类；也可采用双β-内酰胺类联合治疗。而对碳青霉烯类耐药尤其是广泛耐药或全耐药铜绿假单胞菌的肺部感染，国外推荐上述联合的基础上再加多黏菌素的治疗。

抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂均属于时间依赖性抗生素，血清药物浓度高于MIC的时间%(T>MIC%)与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分3-4次给药，以加强杀菌作用和提高临床疗效。碳青霉烯类可通过延长滴注时间提高对铜绿假单胞菌严重感染或耐药菌感染的疗效，如美罗培南可缓慢持续静脉输注2-3h。

氨基糖苷类药物是浓度依赖性抗生素，临床实施氨基糖苷类药物日剂量单次给药方案来控制感染性疾病。环丙沙星和左氧氟沙星均为浓度依赖性抗菌药物，左氧氟沙星日剂量单次给药，环丙沙星日剂量分2-3次给药。

4．嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗：常用治疗选用药物有SMZ-TMP、β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸）、氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）、四环素类（米诺环素、多西环素）、替加环素和多黏菌素。头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药；碳青霉烯类抗生素天然耐药；氨基糖苷类耐药率高，单药不推荐。

许多抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌体外具有协同作用，但并未得到临床研究证实，临床支持联合治疗的资料很有限。联合治疗适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者，或无法应用或不能耐受SM7-TMP的患者，亦可用于广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。临床应用的联合治疗方案通常以SMZ-TMP为基础，联合其他抗菌药物如β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂（国内多用头孢哌酮-舒巴坦，国外多用替卡西林-克拉维酸）、氟喹诺酮、氨曲南。

亦可选用喹诺酮类联合β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂。无法应用或不能耐受SMZ-TMP的患者，最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、β内酰胺酶抑制剂复合制剂。替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好，是广泛耐药株感染治疗的选择，必要时可与其他抗菌药物联合治疗。

5．产ESBLs肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗：抗菌药物主要包括：

（1）碳青霉烯类：对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性，是重症感染（重症脓毒症或脓毒性休克）患者的首选。

（2）β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂：目前对产ESBLs菌株感染治疗有较好临床疗效的是头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦，可用于轻中度感染患者的主要选择，常需适当增加给药剂量和次数。对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林-克拉维酸。

（3）头霉素类和氧头孢烯类：可用于产ESBLs敏感菌株所致的轻中度感染的选择或用于降阶梯治疗。

（4）氟喹诺酮类和氨基糖苷类：不适用于产ESBLs菌株的经验性治疗，可作为重症感染的联合用药。体外敏感时，喹诺酮类可用于尿路感染的治疗。

（5）多黏菌素和替加环素：主要用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗，或用于β-内酰胺类抗生素过敏患者产FSBLs肠杆菌科细菌感染的治疗。

（6）磷霉素和呋喃妥因：磷霉素可作为非复杂性尿路感染的治疗药物，对于其他系统的感染不作为首选。呋喃妥因可用于轻症尿路感染或尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但耐受性欠佳。

（7）头孢菌素类：只有显示高度敏感(MIC≤2mg/L)时才使用相应头孢菌素，并不应使用头孢菌素治疗产ESBLs细菌引起的严重感染。

碳青霉烯在产ESBLs肠杆菌科细菌所致重症感染中具有最重要的地位。但有研究表明，酶抑制剂复合制剂也发挥一定的作用，为产ESBLs肠杆菌科细菌的目标性和经验性治疗提供了选择的多样性。国外多项产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌所致血流感染、尿路感染的治疗巾，当哌拉西林-他唑巴坦体外敏感时能够取得良好的临床疗效，证明哌拉两林一他唑巴坦治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染是可靠的。国内细菌耐药性监测表明，头孢哌酮一舒巴坦对肠杆菌科体外抗菌活性与哌拉两林一他唑巴坦相近。

我国专家共识推荐根据参照2012年同际脓毒症指南进行感染患者病情严重程度的评估，对于产ESBLs肠杆菌科细菌所致感染，应根据感染的严重程度选用抗菌药物：对于重症感染的患者（主要指感染继发重症脓毒症或脓毒性休克）宜选用碳青霉烯类抗生素；轻中度感染（包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染）可结合药敏结果选用头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、头霉素类等，疗效不佳时可改为碳青霉烯类抗生素。仅少数严重感染患者尤其存在合并非发酵菌感染危险因素者可联合用药如碳青霉烯类、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林一他唑巴坦联合喹诺酮或氨基糖苷等抗菌药物。

五总结

革兰阴性杆菌是医院获得性感染的重要病原菌，其耐药性的发展和传播引起临床广泛的关注。抗菌药物的合理使用在延缓耐药发展、改善患者预后方面至关重要。数个专家共识凝聚了抗感染治疗的进展和我国各学科专家的经验，理应在推动我国抗菌药物合理应用上发挥作用。抗菌药物的合理使用具体到临床医生和患者时，应该强调以下几点：

1．感染的诊断：在使用抗菌药物前应该先明确细菌感染的存在，因为临床表现的非特异性，细菌感染的诊断需要鉴别一系列非细菌感染性疾病，并明确感染的部位和感染的严重程度。

2．感染病原学和耐药性的判断：需要根据患者的各种信息判断引起感染的可能病原体，并结合高危因素、抗生素暴露史和当地耐药监测结果评估可能病原体的耐药性；尽可能获得合格的标本、合理解读培养结果，努力区分污染、定植和感染的病原菌。

3．选择合适的抗菌治疗方案：结合病原菌及耐药性、患者个体情况、病情严重程度等选择抗菌药物并设计合理的给药方案，保证在感染部位能够达到符合PK/PD要求的药物浓度和作用时间。

4．监测抗感染疗效和药物不良反应，必要时监测血药浓度。抗菌药物疗程应合适，避免过长时间使用抗菌药物。

本文摘自《中华内科杂志》2014年12月第53卷第12期P984-986。