他汀类药物与抗生素：怎样联用最安全？

?在临床用药的过程中，心内科医师必须重视药物之间的相互作用，因为药物相互作用可增加药物的不良反应。今天我们就来谈谈他汀类药物和抗生素的安全用法。

近日，来自华盛顿大学医学院的 Paauw 博士在 Medscape 上报道了一例服用他汀类药物的患者如何选择抗生素的病例。

病例介绍

患者，男，65 岁，因「发热伴咳嗽（具体时间不详）」入院。患者自诉近日与一位确诊军团菌感染的患者一起出游，既往有 2 型糖尿病、高脂血症和高血压。

用药史包括赖诺普利、辛伐他汀、氨氯地平、吉非罗齐和二甲双胍。胸部 X 线检查示双肺斑片状浸润，实验室检查结果显示白细胞显著升高至 17000/mm3，提示存在感染。

推理分析

根据患者病史，考虑诊断为军团菌病，其临床表现也符合该诊断。因此，选择一种能够覆盖军团菌的抗生素至关重要，而克拉霉素和左氧氟沙星均可实现。

但是，克拉霉素可强效抑制细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）系统，与很多药物产生相互作用，升高这些药物的血药浓度。本病例中，克拉霉素可与辛伐他汀相互作用，可能使辛伐他汀浓度升高 2-3 倍。

最近一项研究显示，与同时服用非 CYP3A4 途径代谢他汀和阿奇霉素的患者相比，同时服用瑞舒伐他汀、普伐他汀或氟伐他汀和克拉霉素的患者急性肾损伤住院风险及高钾血症风险均可增加。

另外，由于患者用药史包括吉非罗齐，该药可与辛伐他汀相互作用，导致横纹肌溶解。因此，考虑选用抗生素与辛伐他汀之间的相互作用尤为重要。单用他汀的情况下，横纹肌溶解较为罕见，该并发症往往发生于同时服用多种与他汀类药物产生相互作用的药物的情况下。

除了辛伐他汀，克拉霉素还可与氨氯地平相互作用，增加低血压风险。FDA 在 2015 年 1 月发布的药物安全性警告更新指出，65 岁及以上患者同时服用克拉霉素和通过 CYP3A4 途径代谢的钙离子通道拮抗剂明显增加急性肾损伤风险。

鉴于克拉霉素在本病例中可能产生的多种药物间相互作用，最佳抗生素选择为左氧氟沙星（答案 C），因为左氧氟沙星不产生上述与克拉霉素相关的严重药物相互作用。

自习室

下面介绍几种增加他汀毒副作用（包括横纹肌溶解）的药物。

增加他汀毒副作用的药物

贝特类：吉非罗齐与他汀类相互作用远较非诺贝特常见，但是，吉非罗齐与他汀类联用横纹肌溶解风险小于 1%。

唑类抗真菌药：所有此类药物均增加他汀潜在毒性作用。

胺碘酮：辛伐他汀和洛伐他汀更易与此药发生相互作用。

大环内酯类抗生素：红霉素和克拉霉素增加他汀毒性作用最为显著，尚无证据说明阿奇霉素增加他汀毒性。

蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂，尤其是利托那韦对他汀毒性有重要作用。

钙离子拮抗剂：维拉帕米和地尔硫卓与他汀类药物有明显相互作用，氨氯地平和硝苯地平，虽然存在一定风险，但与其它二氢吡啶类药物相比较少增加他汀毒性。

那么，哪些他汀药物发生相互作用的风险最小呢？

由于普伐他汀经过 CYP3A4 同工酶代谢，与其它他汀不同，因此其药物相互作用发生率最小。另外，瑞舒伐他汀发生药物相互作用的可能性较低，也是很好的选择。辛伐他汀和洛伐他汀药物相互作用的发生率最高。

FDA 推荐服用抑制 CYP3A4 代谢途径药物的患者选用非 CYP3A4 途径代谢的他汀类药物。如果实在无法避免药物与他汀之间的相互作用，错开时间给药有助于最小化相互作用。

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