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来源：贝克曼库尔特临床诊断 心肌肌钙蛋白是存在于心肌肌原纤维中细肌丝上的重收缩调节蛋白，主要调节心肌收缩是粗肌丝和细肌丝之间相对滑行。心肌肌钙蛋白分子呈球形，含有 3 个相对分子不同的亚单位， 包括心肌肌钙蛋白 C心肌肌钙蛋白 T 和心肌钙蛋白 I,在心肌细胞由于内外因素导致损伤时释放至血液循环中。骨骼肌和心肌中的肌钙蛋 C 具有很高的相同性，因此心肌肌钙蛋白 C 不具有心肌组织特异性，而心肌织中的心肌肌钙蛋白 I 和心肌肌钙蛋白 T 具有心肌组织特性。 1987 年英国 Cummins 等首先报告用测定周围血中心肌蛋白 cTn 浓度来诊断 AMI同时，近期的研究表明心肌肌钙蛋白 Cardiac Troponin 是心肌特异的调节蛋白，其肌钙蛋白在 AMI 释放入血是心肌损伤的特异性标志物，并具有灵敏度高，出现时间早，诊断窗口时间长等优点，所以心肌肌钙蛋白成为了诊断 AMI 的金指标，肌钙蛋白在心肌细胞坏死后 4-6 小时可在外周血中检测到，在 18-24 小时达到高峰，维持 2 周左右。 2012 年急性心肌梗死的全球定义并建议应用生物标志物的 cTn 来诊断 AMI。 什么试剂才能称之为“高敏”：首先，要实现几个统一。第一，命名统一，现英文文献中出现high-performance,highly sensitive,high-sensitive,ultrasensitive,noval highly sensitive,sensitive,highsensitivity等。 Apple 等建议 Clinical Chemistry 杂志及所有科学文献中统一使用high-sensitivity? 同样国内名称也很多，如“高敏”、“高敏感”、“超敏”、“增强型”、“超超敏”等，建议统一称为“高敏肌钙蛋白（hs-cTn）”。第二，定义统一，要求满足两个条件：首先，第 99 百分位值处的变异系数 （coefficient of variation, cv） 值 ≤ 10%?其次，健康人群中，低于第 99 百分位值的检出率要超过50% （最佳状态 >95%）。 A New Season for Cardiac Troponin Assays:It’s Time to Keep a Scorecard,apple 的这篇文章定义了什么是高敏肌钙蛋白，目前被国际学术界所认可，如下图所示。 下面再讨论一下，“心肌损伤标志物”目前的应用现状： 1.传统“心肌酶谱”（AST?CK 和 LDH） 仍有市场！为什么。 除了试剂较便宜。不需特殊设备这些理由外，从医学进步的角度考虑，其针对 ACS 诊断方面找不到其与肌钙蛋白相提并论的诊断价值。 2.“心梗三项”- MyoCK-MB 和 cTn （以 POCT 方法为主） 仍广受临床的认可。 这是因为前几代 cTn 检测的灵敏度不够，故要加“帮手”。随着“新一代高敏感肌钙蛋白”的出现，特别是较低 CUT OFF 的设定，CK-MB 和 Myo 不论是灵敏度还是特异性都不具优势，已没有必要三项一起做。当然，POCT?三联卡。有。市场。的另一重要原因就是检验科出报告太慢！ 3.cTn 定性检测 （阳性/阴性） -“太粗糙”，有条件的医院不应再用。 目前在临床上应用的 cTn 定性检测试剂品种较多，质量参差不齐，特别是最低检测限与中心实验室化学发光检测系统相比差十几倍甚至几十倍，无法进行危险分层。 4.cTn 定量检测 - “问题很多”。 检测方法多种，有胶体金法。ELISA 法。乳胶增强免疫比浊法。化学发光及电化学发光法等，这些方法的检测灵敏度可相差 10 倍以上，甚至更大。 不管你用什么方法，但你一定要知道其最低检测限是多少。其第 99 百分位值处的 CV 值是多少。要让临床知道你所用的检测方法能否满足临床早期诊断需要。另外，多头检测，即在一家医院有 cTnT 与 cTnI 同时应用，有多种 cTnI 检测方法同时应用 （cTnI 检测同一样本的结果在国外可相差 40-60 倍，而在国内可达 100 倍），这样会造成院内。外会诊的混乱。 5.诊断截点（cut off 值） 选择多样，五花八门。 有按 1979 年 WHO 诊断标准；有取 10%CV 处；有取第 99 百分位值。许多实验室仍然报告几个 CUT OFF 值-正常 （normal）/不确定 （indeterminate）/提示心肌损伤。当前指南已无 indeterminate 这一要求。按 2007 年 ESC/ACC?心梗全球共识。，cTn 超过 99th （同时满足<10%CV） 仍是诊断 MI 全球定义的核心。 除此之外，“2012 年心梗全球共识”再次强调 cTn 的升高/下降对于辨别 MI 的重要性 （动态观察），当然 2012 年心梗新定义提出动态观察的变化值不是机械地给一个绝对值，而是提出要根据所使用的具体试剂而定。初次与 6-9 h 后的 cTn 检测可以辨别出任何类型的坏死 （这一点对于辨别急性/慢性升高十分重要）。 故 Apple 在多篇文章中强调使用正常人群第 99 百分位值是早期诊断的关键。同时强调正确适当的诊断将是临床所面临的挑战，而不是使用高 cutoff 值的理由。 6.TAT时间普遍不能满足临床要求。 面对心脏突发事件要求：要求 10 min 完成 ECG, 30 min 溶栓，90 min 开始第一次介入球囊扩张。为此，按照美国心脏病发作警报程序治疗工作组报告指南要求 （US National Heart Attack Alert Arogram NHAAP）：从抽血到看到检验报告单时间（vein-to-brain time） 30 min 内；入急诊门到治疗开始 （door-to-needle time） 60-90 min 内，超过 2 小时将严重影响治疗效果。 临床医生需要 30-40 min 看到结果，实验室承诺 60 min,而实际结果是 100 min 或更长。2006 年 EFCC （European Federation of Clinical Chemistry） 对 8 个欧洲国家 220 家医院 （58 家教学医院；63 家地区中心医院；86 家地区医院） 调查结果发现。 针对急诊样本有 88% 的医院 TAT 小于 1 小时 （以样本到达实验室开始计时），而非急诊样本则只有 49.5%〔6〕。而美国 NACB 和 IFCC 心脏标准化委员会调查结果显示，美国大医院 TAT （以医生开化验单到看到结果计） 90% 医院为 cTn74.5-129 min; CK-MB 82-131 min,不到 25% 的医院<60 min?在国内我们没有详细的调查，估计结果会更糟。检验科要提速。 7.检验与临床的沟通交流不够。 由于高敏感肌钙蛋白检测的灵敏度。精密度的提高，使得对 ACS 诊断的时间窗提前，能检测出更微量的心肌细胞损伤（前一代所谓标准 cTn 试剂能检测出<1 g 的心肌细胞坏死，新一代高敏感 hscTn 试剂在此基础上检测灵敏度又提高了 5-10 倍）。 这代表着医学科学的进步，导致了诊断心肌坏死能力的飞跃与提高，这将大大缩短心肌梗死的临床诊断与病理学诊断之间的差异。 但新技术又是一把“双刃剑”有双重性和局限性。这需要检验与临床的有效沟通。正如 Apple 所言，cTn 在临床应用中的进步需依靠临床医生知道更多的实验室因素，检验人员了解新高敏分析试验所带来的挑战，这些都需要学科间的相互交流加以改善。 高敏肌钙蛋白临床应用的具体流程： hs-cTn 的高阴性预测值和低假阴性率是明确的，但阳性预测值也给临床带来“麻烦不断”。尽管反复强调：要着重考虑 cTn 升高意味着什么，而不是降低 MI 的诊断阈值。cTn 升高意味着预后不良，但由于 cTn 升高而引起的不恰当治疗同样也很危险。为了克服这些问题，人们在尝试各种检测流程。 1.坚持把 cut-off 值设置在第 99 百分位值处：尽管 cut-off 值降低会带来诊断敏感性提高，特异性降低的“双刃剑”问题，但“抬高门槛”则“高敏”就没有意义，其价值就会大打折扣，一定会“漏诊/掩盖”许多问题，这不利于患者的及时干预治疗。 2.关于系列连续检测：2007 年和 2012 年全球心梗定义都提到的肌钙蛋白升高或降低模式，其含义就是连续监测。动态观察。在实际临床应用中，只有肌钙蛋白浓度很低时使用动态观察才有价值 （当然动态会改善诊断急性损伤的特异性，但牺牲敏感性）。 NACB 建议两次结果相差 20% （以基线为基础），但这一值只是经验之谈，因为，这一值已超过了分析变异 （是分析变异的最低要求）。随着 hs-cTn 的出现，的确有一些患者并没有心肌缺血/梗死，却出现“相对值较大，但绝对值不高”的情况，但这些，“小绝对值增高者”最终并不是 MI?故有研究者提出按浓度的高低分段判断，hs-cTnT≤53 ng/L,变化值以 50% 为标准，高于 53 ng/L 则变化值以 20% 为标准。 挪威实验室建议不用第 99 百分位值，而选定 0. 03 ng/ml 作为 MI 的 cut-off 值，以避免 MI 的过诊断 （特别是老年人血循环中 cTnT 会高于 0.014 ng/ml,年龄。性别会导致不同的 cut-off 值）。针对 hs-cTnl 目前还没有较大型的研究提出具体方案。 3.绘制诊断流程图：针对会引起 hs-cTn 升高的上述 4 种情况 （ 1 型 MI 或 2 型 MI; 非 ACS 急性病情状况，或非 ACS 慢性病情状况），2012 年 ACCF 关于肌钙蛋白升高临床解读专家共识列出诊断流程图供临床参考。 胸痛患者 hs-cTn >第 99 百分位值时考虑两种情况： 一。 慢性升高 （ hs-cTn 升高，但连续监测无升高或降低情况出现），则考虑结构性心脏病，慢性肾脏疾病可能，建议超声心动图检测确认。 二。 急性升高 （经连续监测有升高或降低情况出现），结合临床病史，ECG 或心脏影像检测等判断是否存在心脏缺血机制，如果不存在心肌缺血的可能，则考虑非缺血性急性心肌损伤，如肺栓塞，急性心力衰竭等，临床治疗原发病变，但要考虑 cTn 升高为预后不良标志物。 如果，临床判断考虑有心肌缺血损伤机制存在，这种情况又分为两种可能。 其一，临床表现考虑由粥样斑块破裂引起，则诊断为 1 型 MI,按指南要求治疗 AMI; 其二，如考虑其他突发的非冠状动脉病变情况，如贫血，快速性心律失常，严重性高血压等，这些情况则诊断为 2 型 MI,临床要考虑纠正突发病变，考虑使用阿司匹林和β受体阻滞剂。该流程的制定目的是提高特异性和阳性预测值及缩短观察时间，这一流程在临床应用中效果如何。要经过临床验证。到目前为止还没形成指南性文件。 |
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