【原创】脂肪代谢、T淋巴细胞亚群与恶性肿瘤的关系

山东省东营市胜利油田中心医院消化内科 李长青

恶性肿瘤是造成人类死亡率的一种主要疾病，且发病率有逐年上升的趋势，但确切发病机制仍然不明，目前比较公认的观点认为肿瘤发病是一个多因素共同作用的结果。随着现代人生活水平提高和饮食习惯的改变，肥胖问题也成为一个突出的医学和社会问题。脂肪因素在肿瘤发病中的作用近年来引起了人们的重视[1]。另外，作为细胞免疫重要指标的T淋巴细胞亚群在肿瘤患者中的异常近年来也有很多报道[2]。本文将就这两方面的研究做一综述，并希望能在二者中发现结合点，为下一步科研作准备。

一、脂肪代谢与肿瘤的相关性研究进展

1. 肥胖与肿瘤
1.1 流行病学
很早就有人发现肥胖的人群容易发生肿瘤。最近的一项回顾性研究涉及7619名***人和美国人，时间跨度为1968年到1998年，研究结果显示体重指数（BMI）与结肠癌的发病呈正相关，而与直肠癌无相关性。范建国对1990-2004年所有Pubmed英文相关文献的总结发现，肥胖能够增加包括肝癌的所有癌症的死亡率，并且是酒精性肝硬化及隐源性肝硬化发生肝细胞癌的独立危险因子，考虑到非酒精性脂肪肝是隐源性肝硬化的重要原因，肥胖在肝癌发病中的作用可能更加重要[3]。在西方，超重被认为是胃贲门癌的主要危险因子。然而由北京大学肿瘤医院所进行针对中国北方人群的研究表明胃贲门癌的病人体重指数反而要比对照组偏低，相反发现体重指数与胃贲门癌的发病负正相关。这可能与病例选取的时机有关，因为多数经过病理证实的胃癌患者已经处于中晚期，不可避免的存在慢性消耗[4]。也有人持不同观点，比如Rolland[5]就认为肥胖与肿瘤的相关性更多取决于儿童时期的生活方式，而不是肥胖本身。对于肥胖导致肿瘤的发病机制，目前尚没有阐明。假说有炎症反应、氧自由基以及胰岛素抵抗等。
1.2 胰岛素抵抗的作用
随着代谢综合征概念的提出，胰岛素抵抗作为该综合征中心环节的地位基本得到认可[6]。有人认为肥胖相当程度上伴有胰岛素抵抗，而高胰岛素血症可以导致细胞增殖过度，生长激素过多以及凋亡受抑制。据报道高胰岛素血症和多种恶性肿瘤有关，如结直肠癌、胰腺癌及乳腺癌等。胰岛素可以增加胰岛素样生长因子的产生以及活性，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而增加肿瘤发病的危险。多项研究表明，2型糖尿病病人发生结直肠癌、乳腺癌的危险要高于非2型糖尿病病人。

2. 脂肪与肿瘤
2.1 流行病学
多数流行病学资料证明动物脂肪的摄入量与肿瘤的发病密切相关。美国等23个国家的调查显示，动物脂肪和肉类的消耗量和结肠癌的发病率呈显著正相关。一项涉及88751名健康妇女，历时6年的前瞻性研究发现，摄入的动物脂肪量和结肠癌的发病呈显著正相关[7]。Handa发现高脂肪摄入与肾细胞癌的发病呈正相关[8]。阿根廷的一项对287名结直肠癌和566名健康对照的调查发现，病人组相对对照组摄入的胆固醇和总脂质量明显偏高，尤其是干酪、香肠和牛内脏摄入较多的人发生结直肠癌的几率更高[9]。Chen等人对124名食道腺癌，124名胃尾区癌以及449名健康人的调查问卷显示，饱和脂肪酸的摄入与食道和胃尾区癌的发病率呈正相关[10]。在我国浙江进行的关于卵巢癌的问卷调查显示卵巢癌更多见于喜欢油煎和烹炸的肉类食物的女性[11]。梁酉等对西南2595名退休干部和732名寺庙和尚进行的关于其进食和肿瘤发病关系的流行病学调查发现，退休干部组的肿瘤发病率明显高于和尚组，高脂血症与肿瘤发病之间也存在正相关，但该实验仍没有排除非饮食之外的其他因素，如生活习惯和环境的影响[12]。也有研究发现了不同的结果，但是相比大量阳性资料而言，这些实验的数量相对较少，样本量也较小。
2.2 脂肪酸与肿瘤
2.2.1 不同种类脂肪酸比例对肿瘤发病的影响
脂肪酸为无分支的具有偶数碳原子的脂肪族羧酸，按碳原子数目不同，可以分为短链(2～4C) 、中链(6～10C) 及长链(12～26C) 脂肪酸;按是否含双键和双键数目的多少，分为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸及多不饱和脂肪酸（PUFA）；PU2FA 又可以根据不饱和双键的位置分为n-3和n-6 PUFA。红花油、大豆油和玉米油等植物油富含n-6 PUFA ，鱼油富含n-3 PUFA。每一族不饱和脂肪酸均可以同一族母体脂肪酸为原料在体内合成，但各族不饱和脂肪酸不能在体内互相转化[13]。
很多研究表明膳食中不同脂肪酸比例，比如饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，n-6多不饱和脂肪酸和n-3多不饱和脂肪酸等。N-3 系多不饱和脂肪酸,属必需脂肪酸，包括α2亚麻酸( linolenic acid) 、二十碳五烯酸( eicosapentaenoic acid , EPA) 和二十二碳六烯酸( docosahexaenoic acid , DHA) 。20 世纪80 年代初，人们从大量的流行病学调查结果中逐步发现n-3 脂肪酸与肿瘤的关系[14]。近年来的研究结果提示，n-3 脂肪酸能预防肿瘤发生,抑制肿瘤生长，而且摄入脂肪酸的n-3 与n-6 比值与癌症病死率成负相关。研究表明n-3多不饱和脂肪酸有预防和抑制肿瘤生长的作用。N-3多不饱和脂肪酸抗肿瘤的机制被认为通过多个方面，比如代谢水平、基因水平、免疫水平和辅助化疗等方面。亚油酸可以促进肿瘤的生长，其作用部分由花生四烯酸介导。而在代谢水平，n-3脂肪酸能够抑制亚油酸，花生四烯酸极其类似物比如前列腺素E2的吸收、生成和转运，从而抑制肿瘤的生长。在基因水平，n-3脂肪酸可以通过调节肿瘤相关基因的表达，抑制肿瘤细胞的增殖。免疫水平上，n-3脂肪酸可以增强机体的免疫力。同时n-3脂肪酸还有协同化疗作用，其中又以DHA化疗增敏作用最强。此外n-3脂肪酸还有影响生物膜构成和功能，脂质过氧化产物的细胞毒作用，抗肿瘤血管生成，抑制癌细胞与内皮细胞黏附以及诱导细胞分化的作用。对于n-6脂肪酸对肿瘤发病的影响知之甚少，动物实验发现n-6脂肪酸有促癌作用，但实验结果并不一致，理论上来说，n-6脂肪酸是前列腺素E2经环加氧酶生成的前体，而前列腺素E2对肿瘤发生有促进作用，但尚缺少数据支持[13]。
2.2.2 花生四烯酸代谢产物对肿瘤的影响
花生四烯酸为20碳多不饱和脂肪酸的代称，其代谢产物如前列腺素、白三烯等在人体各种病理过程中发挥着重要的作用，近年来对于其代谢产物及代谢过程中重要酶类和肿瘤发病的关系进行了大量的研究，尤其是经环氧化酶2（COX2）生成的PGE2被证明与多种肿瘤的发生预后有关。环氧化酶(Cyclooxygenase，COX) 又称前列腺素合成酶( Prostag Landin Synthase，PG synthase) ，是花生四烯酸(Arachidonic Acid，AA) 合成各种内源性前列腺素(PGs) 过程中的限速酶，其催化产生的PGs 参与机体的多种生理及病理过程，如发热、炎症、出凝血机制等。目前已知COX至少具有两种亚型，即COX-1及COX-2。COX-1 为结构型(Constitutive)，被认为是“看家基因”，在大多数正常细胞中呈稳定的表达，合成生理性PGs 以维持胃粘膜完整性，调节血小板的聚积和外周血管阻力，并扩张肾血管以调节肾血流量、肾内血流分布及钠的排泄。1991年Xie和Kujubu等发现诱导型COX称COX2，其又被人称为“快速反应基因”，在正常的生理状态下COX-2几乎不表达或表达甚少，仅在细胞受到刺激后，迅速从头合成，并参与多种病理生理过程，包括免疫过程及肿瘤的发生、发展和转移。[14]。国内外已经有大量的文献报道，证明COX2在多种肿瘤组织中高表达，如食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、粘膜白斑、头颈部肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌以及神经胶质瘤病等等[15]。
而COX2促癌的作用机制绝大多数与其代谢产物前列腺素E2（PGE2）有关，如(1) 影响细胞的生长增殖及分化。COX2产生PGE2 后PGE2 可通过自分泌或旁分泌途径作用于同种细胞或邻近周围组织其他类型的细胞,与细胞的内源性致热源( EP) 受体通过G2蛋白偶联途径及核内过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR) 促进细胞生长。(2) 抑制细胞凋亡,延长损伤DNA 细胞的生存时间,造成损伤累积。COX2的表达表现为: ①通过PGE2 实现抗凋亡因子Bcl21 ,Bcl22表达亢进；②通过生成的PGE2 使抗凋亡因子Mcl21 表达亢进,以抑制Fas 配体所致的凋亡；③消耗花生四烯酸(AA) ,从而阻碍其对Bcl21 功能的抑制。(3)COX2 促进肿瘤血管生成,为肿瘤生长、转移提供所必须的营养。COX2 促血管生成主要通过以下途径实现: ①COX2 催化AA产生的PGE2 通过PGE2-EP 受体/cAMP信号传导系统激活细胞内的蛋白激酶来调节肿瘤中血管内皮生长因子(Vascular2Endothelial CellGrowth Factor ,VEGF) 、bFGF 基因转录和表达；②PGE2 下游产物血栓素A2 (Thromboxane A2,TXA2) 刺激血管内皮细胞迁移；③PGE2 激活缺氧诱导因子21 (HIF2Ia),促进缺氧血管生成；④通过整合素aVβ3 介导内皮细胞之间以及内皮细胞与细胞外基质粘附,而在此过程中PGE2、VEGF、bFGF 等多种因子对COX2 又起到了正反馈作用。(4)抑制免疫。COX2 催化产生的PGE2 可抑制T 细胞和B 细胞的增殖和自然杀伤细胞的细胞素反应,同时PGE2 抑制肿瘤坏死因子( TumorNecrosis Factor2a , TNF2a) 的产生,诱导有免疫抑制功能的白介素210 ( Interleukin210,IL210) 的产生[16]。
此外，PGE2主要有激活的巨噬细胞、单核细胞和肿瘤细胞产生，其生物效应处以上所述外还有（1）抑制Th细胞向Th1细胞分化，促使Th细胞向Th2细胞分化，从而抑制IL-2和IFN-γ释放，减少IL-2受体表达；（2）诱导Th2细胞及单核细胞释放IL-4、IL-10、IL-13等介质，IL-4可刺激抗体、尤其是IgE的产生增多，诱导肥大细胞及嗜酸性粒细胞的分化增殖；（3）改变淋巴细胞膜表面脂肪酸的结构，抑制NK、LAK和TIL细胞活性。机体通过PGE2依赖性通道，引起Th1向Th2飘逸，影响了T细胞增殖，可能参与了肿瘤的发病。但目前对于两者之间关系的研究较少，国内目前仅有孟建中等人对15名尿毒症未透析病人和38名维持性血液透析的病人观察发现，未透析组PGE2水平与CD4+/CD8+细胞比值呈负相关，提示PGE2有抑制机体免疫功能的作用[17]，但对于肿瘤病人目前尚无相关报导。
恶性肿瘤与前列环素（PGI2）、血栓素A2（TXA2）的关系。目前关于恶性肿瘤与PGI2、TXA2的关系尚不十分清楚，有人认为恶性肿瘤病人血浆中PGI2和TXA2的水平有明显增高。由于大多数恶性肿瘤细胞在有氧条件下进行糖酵解作用，把葡萄糖酵解为乳酸，ATP生成减少，钙泵功能降低，Ca++进入细胞内活化了磷酸酯酶A2，是花生四烯酸代谢增强，造成PGI2和TXA2增加，乳酸的大量产生，使组织中H+浓度增高，引起中性粒细胞释放缓激肽，组胺，刺激癌细胞及附近组织产生PGI2、TXA2，肿瘤组织产生促血管生成因子，新生的毛细血管内皮细胞往往排列紊乱，以及癌细胞破坏血管内皮，造成胶原成分暴露，激活血小板聚集，释放产生PGI2和TXA2[18]。
2.3 载脂蛋白(apo)与肿瘤
血浆脂蛋白中的蛋白部分成为载脂蛋白，迄今为止一发现有18种之多，主要包括Apo A、B、C、D、E五类。载脂蛋白不仅是之类的载体，结合和转运脂质，而且还有某些特殊功能。ApoA-1能激活LCAT，从而促进HDL成熟和胆固醇的逆向转运。ApoC-II是脂蛋白脂肪酶（LPL）的激活剂，能够促进CM及VLDL的降解。Apo C-III能够抑制LPL的活性。Apo B100和apo E参与对LDL受体及肝脏apo E受体的识别，促进LDL以及CM及VLDL的降解。Apo D促进胆固醇酯及甘油三酯在VLDL、LDL、于HDL之间的转运，又被称为脂质转运蛋白[19]。
Apo A1和apo B已经被广泛认可在慢性疾病比如冠心病、脑血管病中有很好的预测意义，在恶性肿瘤中的变化也有较多的报道，但一般认为两者的变化是继发于恶性肿瘤患者后期，尚无确切数据表明两者对肿瘤发病有何影响。李晓峰等对116名恶性肿瘤病人和100名健康人apo A1和apoB水平的观察发现：apo A1、apo B以及两者比值与患者的临床表现有关，具体表现为以虚症为主（乏力、食欲不振）者apo A1偏低，以实证为主者（梗阻压迫症状）apo B偏高，虚实并重组apo A1/apo B比值显著下降[20]。
然而，近来有相当的数据表明，apo D与某些肿瘤细胞的分化、增殖存在相关性。目前的数据显示，apo D在乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、子宫内膜癌、神经系统肿瘤、卵巢肿瘤以及皮肤黑色素瘤等肿瘤中均有异常表达，但在各种肿瘤中表达水平与恶性程度的相关性并不一致，对于同种肿瘤各家报道的结果也有差异。比如女性乳腺良性疾病中apo D的表达要高于女性乳腺癌，提示apo D的高表达提示预后良好。而前列腺良性肿瘤中apo D的表达要高于正常前列腺组织，在前列腺癌中则更高，在这里apo D的高表达则提示预后不良。而在子宫内膜癌中没有发现apo D的高表达则与肿瘤特性以及预后没有相关[21]。Utsunomiya通过对70名肝细胞癌病人病理与apo D表达的研究发现：apo D在分化较差的肿瘤组织中表达明显偏低，与apo D高表达的病人相比，低表达者预后明显较差。提示apo D可能是肝细胞癌的特殊抑制物，可以用来作为预测患者预后的生物标记[22]。因此apo D在肿瘤中的作用尚存在争议，可能还有其他激素的参与。
关于apo E与肿瘤关系的报道最早见于1988年的Science杂志[23]，随后逐渐引起了热门的重视，然而目前的研究数量仍然较少。***的一项通过基因表达系列分析（SAGE）查找胃癌的生物标记物的研究发现，在许多候选标记物中，apo E的表达被确定与胃癌的T分级和N分级以及进展程度相关，并且apo E在转移癌中表达相比原发癌药显著，提示apo E可以作为转移性癌的特异标记物[24]。而国内学者李红乐等人对不同肝脏组织免疫组化分析发现，正常肝脏组织中的apo E强阳性，在肝炎、肝硬化、高分化肝癌中表达，而在低分化肝癌、肝胆管细胞癌和海绵状肝血管瘤中无表达，提示apoE可以用来鉴别肝癌的良恶性[25]。

3. 相关的治疗进展
从***人与冰岛人，丹麦人与爱斯基摩人乳癌和结肠癌病死率比较发现，n-3脂肪酸和n-6脂肪酸的比值在0.5左右，能降低乳癌和结肠癌的患病率。中国人饮食中n-6脂肪酸和n-3脂肪酸的比值很高，这很不利于肿瘤的预防，所以有学者指出改善中国人饮食结构迫在眉睫，通过宣传，使人们了解到不恰当的脂肪摄入市肿瘤发病高危险因素之一，对于提高全民健康，减少肿瘤诊治的医疗支出具有重要的意义。但具体到最佳范围，当前的研究结果仅供参考，尚没有权威共识，需进一步研究。
研究表明，肿瘤细胞内缺少可以应用酮体的酶类，必须转化为葡萄糖才能被肿瘤所利用，因此在晚期恶性肿瘤病人多应用脂肪乳剂而少用葡萄糖作为营养支持，以期在增强机体营养的同时减少营养素的促瘤作用。贡东卫等将胃癌细胞株使用抗癌药和脂肪乳剂单独和合用培养不同天数，观察发现单独应用脂肪乳剂对癌细胞有轻微抑制作用，与抗癌药合用不影响抗癌药效果。为化疗期间使用脂肪乳剂作营养支持提供了依据[26]。
针对COX2 而开展的肿瘤治疗成为目前肿瘤治疗学研究的焦点，并已经陆续开展了多种治疗方案: ①基因治疗：目前较多的是关于COX2反义寡核苷酸治疗胰腺癌的报道，干涉COX2下游分子事件的基因治疗也在尝试中。②病因治疗：例如对HP的消除,n-3脂肪酸的摄取以通过NF-кB 机制减少COX2 的产生。③COX2 抑制剂：关于COX22 抑制剂的作用,肿瘤学领域已经积累了较多的资料和数据。从最初的传统非甾体类抗炎药物(Nonsteroidal anti inflammatory drugs , NSAID) 如消炎痛(Indomethacin，吲哚美辛)，舒林酸(Sulindac)、阿斯匹林(Aspirin)到新型NSAIDs：一氧化氮(NO)、游离型NSAIDs、Copperindome tahcin 及选择性COX 抑制剂: NS-398 、SC-560 、SC-58635 (celecoxib)、L-745，337、Nimesulide (NIM)、Zerumbone ( ZER)、尼美舒利(Nimesulide)、rofecoxib (Vioxx)等治疗结果显示COX 抑制剂是行之有效的，其抑制了肿瘤的发展和恶化。而COX抑制剂强有力的抑癌作用主要通过如下调节来实现: ①抑制COX2的释放阻断PG的产生；②存在PG 独立途径直接影响PG；③引起细胞色素C 释放、Caspase-9 和Caspase-3 活化以及多聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶分裂；④依靠前血管生成因子( Proangiogenic factor)，激活MAPK/ ERK2 及血管内皮细胞移动的抑制；⑤抑制NF-кB 及PPARδ，促进PAR-4 诱导凋亡； ⑥下调Bcl-2 或阻断抗凋亡激酶Akt 的磷酸化；⑦降低细胞周期蛋白cyclin A ,cyclinB1 和细胞周期素依赖性蛋白激酶-1 (Cyclin-Dependent Kinase-1 CDK-1)，增加细胞周期抑制蛋白P21waf1和P27kip1 的表达,达到G0/ G1 捕获，使细胞增殖停滞。而最近有报道称COX1 在多种肿瘤细胞中表达，并成为促癌的重要因素，COX抑制剂抑制COX1 起到了重要作用,于是COX抑制剂具体作用靶点及方式依然存在较大争议[15]。
华盛顿大学医学院的研究人员发现，一种胞苷尿苷鸟苷结合蛋白-2 (CUGBP2) 能破坏肿瘤细胞。CUGBP2 是产生COX2 的一种调节剂。研究人员发现，CUGBP2在8 种人肿瘤细胞中的含量均很低，提示负责生成CUGBP2 的基因在肿瘤生长的重要步骤中可能被关闭，因此CUGBP2 水平降低，使得肿瘤旺盛地生长。研究结果表明，当CUGBP2 与COX2 mRNA 结合时，抑制了COX2 的产生，从而导致肿瘤细胞的死亡。CUGBP2 对于正常细胞无毒性， 将肿瘤细胞中的CUGBP2 恢复至正常细胞内的水平，即可导致肿瘤细胞死亡。这意味着CUGBP2 可作为现有肿瘤治疗方法的一种新的补充措施。但是目前的研究仅涉及实验室研究和动物实验，尚无关于人类的大样本随机对照研究，真正应用到临床上有待时日[27]。

二、外周血T细胞亚群在肿瘤患者中的意义

恶性肿瘤的发生和转移过程中，患者的免疫功能，尤其是抗肿瘤免疫功能减退具有重要作用。在机体抗肿瘤免疫中细胞免疫又是关键，特别是T细胞的数量减少和质量异常，可使肿瘤细胞逃逸宿主的免疫监控。目前在临床研究中，用于监测恶性肿瘤细胞免疫功能的指标很多，但国内最常用的还是T细胞亚群的测定等项目。在抗肿瘤免疫效应中，细胞免疫比体液免疫起着更为重要的作用。细胞免疫应答主要是T细胞介导的特异性细胞免疫。已证明T细胞具有有效的抗肿瘤作用。T细胞亚群是以T细胞介导的细胞免疫有关的重要指标。癌症患者以T细胞介导的细胞免疫均存在不同程度的紊乱和缺陷。根据T细胞的功能及表面CD抗原的表达可分为CD4+细胞（Th细胞）和CD8+细胞（Tc细胞）[28]。
大量的研究表明，许多恶性肿瘤患者的外周CD4+和CD8+细胞绝对值降低。我国学者对47名咽部肿瘤患者的外周血T淋巴细胞亚群测定发现，与对照组相比CD4+/CD8+比值明显降低，该实验还同时发现NK细胞活性在肿瘤患者降低[29]。Zanussi等发现未分化鼻咽癌患者的CD8+淋巴细胞γ-IFN分泌功能不全[30]。袁伟健等将21名肝细胞癌患者随机分为两组，一组给予氟脲嘧啶口服，另一组在口服氟脲嘧啶基础上服用消炎痛，结果发现，服用消炎痛组NK细胞活性增加，但T细胞亚群在两组间没有差异[31]。Cho等对37名第三期胃癌性根治术后化疗的病人进行了T细胞亚群的动态监测（术后第一天，第一、三、六个月），结果发现，CD3+、CD4+的绝对值以及CD4+/CD8+的比值在复发组均偏高，尤其是CD4+计数在复发病人的术后第一天就明显偏低，T细胞亚群在3a期和3b期病人间没有差异[32]。而Soysal等人的研究发现总淋巴细胞，NK细胞以及T淋巴细胞亚群与头颈部肿瘤的TNM分期和组织病理学分级均没有相关性[33]。在Ohwada等人所作的一项回顾性研究中，对37名进展期胃癌行根治术的病人术前测定外周血T细胞亚群，经过多元回归分析显示，CD3+细胞是对于后最好的独立预测因子，通过回归分析发现，如果能够发现1483个CD3+细胞，那么就可以预见病人的生存期将高于平均值[34]。Lee等对62名胃癌患者和68名健康对照的研究发现，CD8+细胞百分比在胃癌的各个阶段均没有差异，而CD4+和CD4+/CD8+在III和IV期胃癌患者明显降低，其中CD4+/CD8+比值降低与肿瘤侵袭、淋巴转移及肿瘤大小密切相关，但与性别、年龄、肿瘤部位、大体形态以及组织学分化程度无关。提示刺激抑制的免疫系统可以作为进展期胃癌综合治疗的一个重要方法[35]。金从国等对112名实体瘤病人测定T细胞亚群的结果显示，肿瘤患者CD3+、CD4+细胞明显减少，而CD8+细胞显著增加，CD4+/CD8+比值显著下降[36]。总之，恶性肿瘤患者多伴有细胞免疫功能抑制，表现在T细胞亚群的异常，并且T细胞亚群对于肿瘤患者的预后也有着重要的意义。

如前所述，脂肪代谢在很多方面影响到肿瘤的发病，但确切的发病机制尚不明确。脂肪代谢紊乱可以从很多方面影响到机体的免疫功能，尤其是n-3多不饱和脂肪酸和花生四烯酸代谢产物的影响，同时肿瘤患者大多伴有细胞免疫功能的抑制，两者之间的关系有待于进一步的研究。

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