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（本篇文献系统阐述了重症病人的出血及凝血病，是一篇不可多得的好文章，坐下来仔细研读，会有收获的！重症行者翻译组最新作品，欢迎转载，转载注明“转自重症医学，感谢重症行者翻译组”） 重症病人中的出血和凝血病（一） 凝血病的定义是指血液处于血液凝固受损的情况，然而对于一部分临床医师来说，这一定义也包括血栓形成状态，而且由于止血途径的复杂性，这两种情况是可以同时存在的。有些医生甚至认为即使没有出血情况，轻度的凝血功能检测异常也提示凝血病可能。本综述仅限于上面提到的最初的凝血病定义。在重症病人中，这种情况是很普遍的，而这需要我们以符合临床病理的治疗方法来确保正确的诊断和适当的治疗。重症病人凝血病治疗手段的证据非常缺乏，本综述将重点突出那些有高级别证据的领域，同时也指出那些缺乏证据的领域，在后者中，只有极少量的治疗方案共识。 鉴别诊断 病史采集和体格检查是非常重要的，由于很多不同的情况均可以造成相似的实验室检测异常结果，譬如肝衰竭终末期、DIC均可以造成血小板减少和相似的标准凝血功能检测结果变化，而且治疗和诊断这些疾病的方案是完全不一样的，在大多数情况下，外周血涂片是一个重要的手段来明确血小板减少原因，同时还包括是否存在或缺少其他疾病诊断的特点：如红细胞碎片、血小板形态异常，异常增生或生血物质缺乏。表1和图1显示了实验室检测结果与各种凝血障碍之间的关系。 表1：ICU各种血小板和凝血功能障碍的实验室结果
一旦明确了潜在的原因不是治疗药物（旨在调整凝血反应）的反应 （如使用VitK拮抗剂、肝素类似物、Xa直接抑制剂或IIa抑制剂），临床医师需要评估出血的形式，包括血小板引起的广泛瘀点、粘膜出血，去表皮后的广泛渗血以及由于大血管损伤引起的快速出血。 凝血病的治疗 在重症病人凝血病治疗方案首要的原则是避免使用血制品来纠正凝血功能异常，除非病人有临床出血问题或需要外科介入或两者同时存在。 大出血 在大出血治疗方面，成分血使用缺少高质量证据是最显著的，数十年前，成分血被引入到重症病人临床实践中，但是成分血的益处从未在随机试验中评估，后来，由于担心输血传播性感染（HIV，肝炎以及新类型克-雅病）和血液供应的限制进一步限制了成分用的使用。 在随机对照研究缺失的情况下，军队伤亡的回顾性的研究以及后来平民伤亡的类似研究提示在每输一个红细胞单位的情况下输注1单位新鲜冰冻血浆能提高生存率，这导致了早期治疗中新鲜冰冻血浆使用数量的增加。然而，这些研究是受到批评的，尤其是方法学上的缺陷，包括生存偏差（如那些死亡的患者并没有接受新鲜冰冻血浆输注）以及研究之间的异质性。 尽管缺乏证据表明术后出血/胃肠道出血和产科出血相关的凝血改变与急性创伤凝血病中的凝血改变相似，但是早期按1：1或1：2的比例输注新鲜冰冻血浆与悬浮红细胞的做法已经十分普遍。但是血浆使用量的增加不是无风险的，与输注血浆相关的ALI的发生率是上升的，同时ARDS的风险也可能升高。在一项包括不需要大量输血的外伤患者(12小时内输悬浮红细胞少于10U者)的研究中，输注超过6个单位新鲜冰冻血浆的一组与没有输注的相比，ARDS的风险增加了12倍，MODS的风险增加了6倍。在严重出血患者中新鲜冰冻血浆与悬浮红细胞输注的合适比例尚不得知。北美的血浆与血小板最佳的输注比例研究（临床试验，政府号NCT01545232）已经开始评估这一问题。多中心随机试验比较了在预计需要大量输血的外伤患者（接下来24小时需要输注大于10U的浓缩红细胞）中予以不同比例的血制品后其24小时和30天的病死率。但是试验期间，北美与欧洲在应用成分血制品止血方面的分歧已经显现。与北美严重出血患者使用新鲜冰冻血浆量明显增加不同，一些欧洲的从业者抛弃使用新鲜冰冻血浆，而是以凝血酶原复合物、凝血Ⅷ因子和纤维蛋白原，依靠特有的以血栓弹力图指导浓缩因子的应用干预治疗。相反的，而另外一些从业者认为治疗严重出血患者应先提供纤维蛋白原和使用氨甲环酸，氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸氨基酸的衍生物，通过竞争纤维蛋白溶酶原抗体而抗纤溶，红细胞输注以及静脉输液是必要的基础治疗。 纤维蛋白原是凝血过程中关键的分子。它是一种蛋白质，最终形成纤维蛋白，是供血小板聚集的配体。在大出血的患者中，它的需求量比任何其他凝血蛋白都大。同时这种的病人，因为消耗、丢失、稀释和纤维蛋白原溶解也增加了纤维蛋白的需求。也正是因为纤维蛋白具有多重作用，即便没有充分的随机对照试验的证据，创伤出血管理组织的指南仍表明应当补充纤维蛋白原至1-2g/L比1.0g/L更好。但是，无论是早期予以纤维蛋白原还是凝血酶原复合物，与应用新鲜冰冻血浆相比，能否改善严重出血患者的临床结局尚不得而知。未来的随机对照试验应当全面评估安全性与获益，包括医院获得性静脉血栓。同样的，重组Ⅶa因子虽然可以减少出血患者红细胞的使用，但不降低死亡率，也需进一步评估。安慰剂对照试验的数据显示重组Ⅶa因子超药品说明书用药显著增加动脉血栓的风险。 氨甲环酸应被用于所有创伤后大出血的患者。这一推荐是基于一项大型、随机、对照试验—显著出血患者抗纤溶治疗随机临床研究（CRASH-2），该研究纳入20000名具有出血或存在较大出血风险的外伤患者，随机接受氨甲环酸或安慰剂治疗。伤后3小时内接受氨甲环酸治疗的患者出血相关死亡率下降1/3。对于数据的亚组分析表明，CRASH-2研究者推荐氨甲环酸尽可能于伤后即给予使用，因为该药物于伤后3小时以上使用无法获益，而且，显示与死亡率增加相关。作为一种可靠的止血药，该研究中创伤后血栓形成的发生率并不增加。多年来，但是强有力的证据表明氨甲环酸能够减少手术中输血的需要，尽管氨甲环酸对这类病人栓塞事件的发生以及死亡率的影响是不确定的。 有创治疗中的止血支持 无证据表明在进行有创检查前预防性使用新鲜冰冻血浆能够纠正异常的凝血检查（如凝血酶原时间，活化的部分凝血活酶时间以及纤维蛋白原）结果。凝血检查对于晚期出血没有预测性价值，而且，使用新鲜冰冻血浆也不能纠正凝血检查的异常结果。目前，没有相关共识认为什么样的凝血检查结果才能确定开始使用新鲜冰冻血浆，这样的行为导致了重症医师对新鲜冰冻血浆使用情况不同。 凝血酶原比率为1.5或更低时，尽管可能存在延迟，但是凝血酶生成是正常或增加的，因此，我建议对于那些需要中心静脉置管或动脉导管的患者，将凝血酶原比率控制在1.5或更低是合适的，同时这些患者直接压迫有助于止血而不需要预防性补充新鲜冰冻血浆。 做为一种通常方法，饮食摄入维生素K，对于生成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ是必须的，可能在重症部门中并不是十分充足。尽管缺乏高质量的证据和维生素K不能纠正肝脏疾病导致的凝血功能障碍，我仍然推荐对那些存在严重疾病风险的患者补充维生素K1（至少每天1mg口服或者每周10mg静脉注射）。 弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血是一种机体紊乱的兵力临床病理诊断，国际血栓与止血协会(ISTH)定义为“不同原因导致的局部损害而出现血管内凝血系统激活为主要特征的一种继发性综合征”。这种情况通常起源于微血管系统，可以引起严重的损害并导致器官功能障碍(图2)。可依据ISTH制定的评分系统对Dic进行诊断(表2)。 弥散性血管内凝血通常表现为出血,只有5 - 10%的病例表现为微血栓(如足趾缺血)。血栓和流血事件发生与否取决于其病因和机体防御功能。脓毒症是重症监护室中引起弥散性血管内凝血的最常见病因;从金黄色葡萄球菌到大肠杆菌等一系列细菌引发的系统性感染与此相关。其复杂的病理生理学是由病原体相关分子模式介导的, 信号通过特定受体使机体产生炎症反应。例如,信号通过toll样受体和补体受体启动胞内信号,促进一些蛋白质的合成(包括促炎细胞因子)。 这些蛋白触发止血变化,导致组织因子的上调和生理抗凝血剂与纤维蛋白溶解作用障碍。组织因子在这一过程中起着至关重要的作用,以脑膜炎球菌败血症为例,其单核细胞表达组织因子的水平可预测生存率。另一项关于脑膜炎球菌败血症的研究显示,在单核细胞源性循环微粒上发现大量的组织因子.组织因子上调激活凝血,导致纤维蛋白广泛沉积,微血管血栓形成,并可能引起多器官功能障碍。生理抗凝血机制发生复杂异常，同时治疗剂量的活化蛋白C、抗凝血酶及组织因子途径抑制剂在动物内毒素血症的研究中似乎是有益的。 这些有潜力的研究引出了一个大规模随机对照试验，在脓毒症患者中补充生理抗凝剂，例如治疗剂量的活化蛋白C、抗凝血酶、组织因子途径抑制物。然而，研究未出现死亡率降低和出血事件的增加。凝血蛋白和血小板的消耗导致出血倾向,伴随出现血小板减少,凝血酶原时间和部分活化凝血活酶时间延长,低纤维蛋白原血症和高浓度的纤维蛋白降解产物,如D-二聚体。生理抗凝血剂也在许多抑制凝血因子激活的过程中消耗.在暴发性弥散性血管内凝血中,血小板和凝血蛋白的消耗及供应减少通常会导致伤口和血管穿刺点渗血,但偶尔也会造成大量出血。 处理这种情况的根本仍是基础病因（例如脓毒症）的治疗。对于轻度凝血异常和无出血证据的病人不需要进一步处理。指南主要是基于专家意见，对于持续出血的病人，建议补充凝血蛋白和血小板。输注血小板的指征是维持血小板计数大于50，000/mm3，同时要求使用新鲜冰冻血浆维持PT和APTT低于正常值的1.5倍，补充纤维蛋白原使纤维蛋白原水平维持高于1.5g/L。 弥散性血管内凝血（DIC）时禁止使用抗纤溶药物，因为纤溶系统启动能使广泛的纤维蛋白分解。一些指南推荐了血栓病人（例如坏疽）的肝素治疗剂量，但由于对已经APTT延长的病人难以监测治疗，此外肝素可能引起出血，因此这些推荐仍然存在争论。当前缺乏临床证据证实对于DIC病人使用肝素的推荐。 表2：DIC的诊断评分标准☆
☆：国际血栓形成与止血学会制定的以Toh和Hoots改编的数据为基础的评分系统 |
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