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最近，美国国立卫生研究院的研究人员发现了一个血细胞的基因组开关，是调节人体免疫系统的关键。相关研究结果发表在2月16日的《自然》(Nature)，为自身免疫性疾病(如炎症性肠疾病或类风湿性关节炎)的药物开发和个性化医疗，开辟了新的途径。
论文的资深作者是美国国立卫生研究院国家关节肌肉骨骼及皮肤疾病研究所所长John J. O'Shea博士。论文第一作者是John J. O'Shea分子免疫学和炎症实验室的博士后Golnaz Vahedi。 自身免疫性疾病发生时，免疫系统会错误地攻击自身细胞，从而导致炎症。在不同的疾病中，不同的组织受到影响，例如，类风湿性关节炎患者的关节变得肿胀和发炎，多发性硬化症患者的大脑和脊髓受损。这些疾病的原因还不是很清楚，但科学家们相信它们有遗传因素，因为它们往往发生在家族中。 NIAMS主任Stephen I. Katz博士说：“我们现在知道关于自身免疫性疾病遗传学的更多信息。遗传风险因素方面的知识，可以帮助我们评估一个人的疾病易感性。对相关生物学机制的进一步研究，最终可能会使医生能够为每一个患者制定个性化治疗策略。” 识别自身免疫性疾病易感基因是一个挑战，因为在大多数情况下，复杂的遗传和环境因素也参与其中。遗传学研究表明，自身免疫性疾病患者具有独特的遗传变异，但绝大多数的变异发生在不携带基因的DNA区域。科学家们怀疑，变异也存在于称为增强子的DNA元件中，它就像开关一样控制基因的活动。 O'Shea博士的研究团队想知道，这些变异是否可能存在于一种新发现的增强子(称为超增强子，SEs)。Collins博士和其他实验室以前的工作表明，SEs是一种特别强大的开关，并且它们控制对每个细胞类型功能和身份都很重要的基因。此外，在SEs序列中发现大量疾病相关的遗传变异，表明当这些开关发生故障时，会引发疾病。 O’shea博士的研究团队开始在T细胞——在风湿性关节炎中起重要作用的免疫细胞，寻找SEs。他们推断，SEs可能作为指示牌，引导T细胞成为疾病的潜在遗传风险因子。
O’shea博士说：“我们首先并不是研究已知在T细胞中很重要的基因，而是采取一种公正的方法。根据它们超增强子的方位，T细胞是告诉我们，这些细胞关键蛋白对应基因组中什么部位，从而在这个部位我们更能可能发现赋予疾病易感性的遗传变异。” 利用基因组学方法，研究人员对蛋白质可访问的T细胞基因组区域进行了梳理，这是携带SEs的一个标志性DNA片段。他们发现了几百个SEs，进一步的分析表明，它们在很大程度上控制细胞因子和细胞因子受体编码基因的活动。这些类型的分子对于T细胞的功能很重要，因为它们们使T细胞能与其他细胞交流，并且产生免疫反应。 但研究人员的最显著的观察结果是，先前确定的很大一部分类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关变异，定位在这些T细胞SEs上。另外的实验为SEs在类风湿关节炎中的作用提供了进一步的证据。当科学家们把人类T细胞暴露于治疗疾病的药物tofacitinib时，与其他没有SEs的基因相比，由SEs控制的基因活动受到了深刻的影响。这一结果表明，tofacitinib可能通过作用于SEs以改变重要T细胞基因的活动，而发挥其部分治疗作用。 Vahedi博士说“三种类型的数据——类风湿性关节炎遗传学、T细胞基因组特征与类风湿性关节炎药物的药理作用，都指出了超增强子的重要性。我们计划在这些区域寻找类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的根本机制，并寻找这些疾病的新治疗靶点。” |
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