顽固性高血压的诊断与合理用药一、概念●服全剂量的三种或三种以上的不同作用机理(必须包括利尿剂)的降压药物，血压仍≥140/90mmHg。●24小时ABPM24h平均血压≥125/80mmHg。ABPM比诊所测压更准确，血压分层与预后相关性好。●发生率：5-18%；7%(“HOT”)。●顽固性高血压中以原发性高血压为主(90%±)。●继发性高血压大多表现顽固性高血压。二、血压测量方法在诊断顽固性高血压中的重要性常用的三种血压测量方法：1.诊所测压≥140/90mmhg；2.自己测压≥135/85mmhg；3.24小时动态血压(ABPM)日间正常100~135/65~85（<135/85)；夜间正常91~120/51~70（<120/70)。平均24h血压<125/80mmhg1.诊所测压：标准水银柱，金标准●静坐数分钟。●标准袖带，12×35cm的气囊；手臂较粗者：15×43cm的气囊；儿童：9×25cm的气囊。●采用Korotkoff音第5相(消失音)确定舒张压。●无论体位如何，上臂均置于心脏水平。●第一次就诊时应测左右两侧上臂的血压，取较高一侧为准，每次至少测两次，间隔1-2分，相差大时再测第三次。●老年人、糖尿病及其它容易发生直立性低血压情况须测量立位血压。（1分钟和5分钟后）2.自己测压：不是替代●电子血压计应定期与水银柱标准血压计校正。●能在比诊所更接近日常生活的条件下(如：办公室、旅行等)，提供在不同时间的许多测值。●腕部血压：对某些肥胖者比上臂更好些，一般欠准，应先与标准血压计校对后血压不能相差>10/5mmHg才能使用●是评价治疗效果很有价值的辅助方法。3.24小时动态血压监测(ABPM)：更全面了解病人一日的血压变化（有效读数不<70%），更重要的是：●高血压所致的靶器官损害与24小时平均血压或日间平均血压的关系比诊所测压更密切。●夜间SBP比日间更能预测预后，夜间持续性血压升高是不良预后的特点。●24小时SBP↑10mmHg，总死亡率↑约23%，心血管死亡率↑34%。ABPM评价预后更客观：●一项顽固性高血压：n=86，用3种以上降压药物(包括利尿剂)，DBP>95mmHg。按ABPM病人分3组：平均DBP①<88mmHg(n=29)，②88-97mmHg(n=29)，③>97mmHg(n=28)。而诊所测压3组之间无差别。但心血管事件发生率分别为2.2%、9.5%、13.6%。证实ABPM比诊所测压对预后评价更强。二、继发性高血压中的顽固性高血压顽固性高血压中10%为“继高”，包括肾实质性病、肾大小血管病、盐皮质激素增多症(“原醛”)、糖皮质激素增多症(“库欣”)、嗜铬细胞瘤等。1.缩容可治性顽固性高血压肾实质性病变晚期均为容量依赖性高血压。治疗(1)利尿剂：●Scr<133mmol/L时对噻嗪类有良效(12.5-100mg/天)，其次吲哒帕胺。●Scr>177mmol/L或大量蛋白尿时，则上述2药疗效不佳，可改用襻利尿剂，如：速尿tid(320mg/天)。(2)利尿剂+ACEI，CCB，α1-block，中枢α2激动剂或硝酸脂类扩血管剂：大多有效，必要时开2路静滴。(3)透析治疗。(4)切除病肾。◆Scr>354mmol/L，双侧GFR↓↓，残余肾单位已不多，且对AⅡ调节维持球内压依赖性↑，当服ACEI时阻断RAS，尤其与利尿剂同服使RAS激发状态，易加重肾衰。透析时可用ACEI(双通道)及ARB(替米沙坦)，主要从胆道排泄。◆CCB：非双氢吡啶类CCB(异搏定、恬尔心)，长效双氢吡啶类CCB均对肾有保护作用。短效心痛定慎用。2.原发性醛固酮增多症(原醛)●概述：顽固性高血压中约5%为原醛，而原醛中有30%为顽固性高血压。腺瘤：增生=1：5。●诊断方面难点：①7-38%为正常血钾性原醛；②10-12%盐负荷(短期)不引起低血钾；③原醛35%在正常钠饮食PRA不↓；④原高40%PRA↓不能激发。●原醛：低血容量、正常血容量、高血容量。血压和容量不相关。容量和TPR明显负相关。●高血容量者常伴降压药物的抵抗。●Browo等：原醛伴顽固性高血压者(n=28)，血容量↑→TPR↑。加安替舒通200mg/天及HCT(50-100mg/天)到原有三种降压药物治疗中，结果发现28人血压全部正常(MAP：138±2mmHg→103±9mmHg)，血容量↓(114±3→97±2)(P<0.01)。●注意使用大剂量安替舒通时患者的肾功能：当合并多囊肾、隐匿性肾炎，安替舒通≥320mg/天→Scr由正常→>200-320mmol/L。立即减量，Scr→，应监测肾功能。●阿米洛列降压作用较弱，但不良反应较轻。●CCB与安替舒通合用对原醛无明显协同降压作用原醛与低肾素性原高的比较：血钾原醛(n=80)原高(n=70)原醛与低肾素性原高的比较：PRA(激发后)原醛(n=80)原高(n=70)Aldo/PRA和安替舒通反应的诊断价值：●由于原醛患者PRA↓，但Aldo在正常范围变动较多。●肾上腺皮质功能正常状态下，PRA↓→Aldo↓，若某些人Aldo对AⅡ敏感性↓，造成Aldo→，则应视为“不正常”，应排除“正常Aldo”者原醛。因此有人认为Aldo/PRA重要。●一项英国研究：①Aldo/PRA>800，12.3%；②同时服安替舒通(50mg/天)1月有反应者(平均↓32.3/12.7mmHg)。①+②：9.2%。●目前有争论。低PRA原高与原醛鉴别诊断困难！●证实为腺瘤后首选利尿剂3月，对纠正血钾等代谢异常，常无需服多种其它类降压药物。切除术中不会引起血压升高，术后3月Aldo↓，注意术后高血钾，必要时速尿80-160mg/天。●肾上腺增生与微腺瘤：★OmuraMetal：高血压病(95-99年，n=1020)→PRA<1.0ng/ml/h，PAC>12mg/dl(n=119)→速尿+立位激发→PRA<1.0(n=83)→ACTH-AVS→原醛(n=65)PRA>1.0(n=36)→EH(n=18)★另一项研究：速尿+立位激发试验(+)，卡托普利试验(+)，(n=72)→ACTH-AVS→双侧Aldo↑→增生(n=16)单侧Aldo↑(n=56)→异常CT(n=27)→单侧肾上腺切除→病理学→AP腺瘤(n=27)正常CT(n=29)→单侧肾上腺切除→病理学→AP腺瘤(n=25)其它(n=4)小结1.原醛在高血压人群发病率为65/1020=6.4%。2.ACTH0.25mgiv(注射前及后30分钟取血)，测分肾上腺血Aldo/cortisol>5倍，为微腺瘤。双侧均↑↑为特发性增生型原醛。3.CT阳性率48.2%，约有1/2因瘤<6mm无法分辨。4.术后1年30%、5年47%血压升高仍需服用降压药物，但较前易控制。3.继醛(1)肾动脉狭窄●肾动脉粥样斑块，多发性大动脉炎纤维肌性发育不良。警惕短期血压由易→不易控制，伴颈动脉斑块、高脂血症等，应疑肾动脉狭窄。>65岁的顽固性高血压中30±%为肾动脉狭窄。DSA确诊。●治疗：早期血管成形术放置支架疗效不肯定；晚期(肾萎缩)做分侧肾静脉取血测PRA。●降压药物：单侧肾动脉狭窄，对侧代偿性↑用ACEI+利尿剂疗效好，CCB，利尿剂，α+β，α2受体激动剂等。(2)嗜铬细胞瘤B超（90%)，CT，PET，131I-MIBG，测定尿儿茶酚胺↑。●药物：对常规降压治疗抵抗者，服α受体阻滞剂有特效(Regitin5mg试验)，α+β阻滞剂(如：柳胺苄心定)有效。必要时+ACEI或CCB。(3)弥漫性系统硬化结缔组织病→肾内动脉、小球坏死、硬化→肾衰，血PRA↑，血Aldo↑，表现顽固性高血压。●ACEI：5年有效由18→65%，但总体预后不佳四、原发性高血压诊断顽固性高血压必须排除的因素医患关系顺应性差，占70%。●医生：药物剂量不足，使用不合理，随访不及时●病人：不遵医嘱；出现不良反应，不及时就医，文化程度低。●其次考虑影响原高顽固性的因素并对因处理。五、造成原发性高血压中顽固性高血压的因素及处理对策1.肥胖：全球性疾病心脑血管事件↑肾病变←高血压→瘦素↑高胰岛素血症糖耐量异常血脂异常肥胖性肾小球硬化，巨大肾小球，尿Alb↑NE↑，交感激活腹型肥胖(BMI>25-30)●高血压伴胰岛素抵抗者集中了如此多的心血管因素互相连锁的根本基础是肥胖。●近来的研究对肾脏结构的变化在肥胖相关高血压的发生发展中具有重要意义有所了解。●脂肪组织已被认为是一个内分泌器官，不仅分泌瘦素，还是许多其它血管活性物质，包括ATⅡ、NO、PG及游离脂肪酸的来源，并能分泌与RI有关的物质。●肥胖、IR、BP之间关系复杂。肥胖者对降压药物抵抗机理●BMI>27，88%有IR，部分HI。●Na潴留→周围血管收缩。由于BP↑及IR→肌肉毛细血管床↓。造成降压反应差。●HI→交感激活→药效↓。●减肥重要性：早期增加运动，节食减肥。体重↓1Kg→BP↓1mmHg。↓10Kg，75%BP→。●减肥机理：可能①↑碳水化合物在胃肠道分解；②↓吸收，厌食。●治胖减压的重要性：减重10%可使血压明显↓，作用甚至比服用降压药物更加显著。(1)一组(n=27)BMI>30的高血压病人，7个月内体重↓6.7Kg，血压155/101→134/77mmHg，其中17例随访3年，体重保持不变，血压仍在正常范围。未减肥对照组由153/98→158/111mmHg。(2)饮食干预停降压药的一组病人，每年↓4.5Kg，60%不服降压药物，即可使血压→。与限盐无关，因此肥胖者减肥的重要性>限盐。●降压药物选择×β-block：↑体重；糖耐量↓及IR↑→DM↑，不适用于无并发症的肥胖病人。√对交感激活型：①α+β阻滞剂；②非双氢吡啶类：地尔硫卓，SR-异搏定。√ACEI、ARB、α1受体阻滞剂、非双氢吡啶类CCB、长效CCB。△小剂量噻嗪类利尿剂：6.25-12.5mg/天。吲哒帕胺(1.5-2.5mg/d)。二甲双胍：一组非DM，↓40/24mmHg；DM者也明显↓。常食欲↓→减重。减肥药：一项荟萃分析结果，奥利司他(赛尼可)，服用1年，体重↓>5%，△sbp/dbp=7.1/5.4mmHg。与其它很多单种抗高血压药物治疗的降压幅度相当。2.呼吸睡眠暂停综合征(OSA)●>30%的高血压病人合并“阻塞型”OSA，至少50%OSA是高血压的独立危险因素。●机理：与持续性夜间缺氧有关，夜间呼吸反复暂停→低氧，高碳酸血症→CA↑，F↑→BP↑↑(浅睡，不易进入快速动眼相，所以交感↑，“非勺形”)。●症状：高血压肥胖，打鼾(有呼吸停顿)，过度嗜睡。●诊断：呼吸睡眠监测，发现呼吸睡眠暂停-低通氧指数可下降26%。夜间血压明显升高，高于日间。●预后：易发生脑血管病中风猝死，是预测中风的独立危险指标；易发生痴呆。OSA的治疗：(1)非药物治疗：减重10%可改善呼吸暂停状况及低通氧指数，尤其轻中度者有效。停用任何中枢抑制剂，安眠药，戒酒。必要时可用夜间正压通气机。(2)药物治疗：●ACEI(如：西拉普利、洛汀新)：↓快速动眼相血压，↓呼吸暂停次数。●α+β(如：阿洛罗尔)：↓夜间血压及改善呼吸暂停。●β-block：→，但可增加体重，2型糖尿病发生危险性增加。不适用于无并发症的肥胖高血压病人。●噻嗪类利尿剂、双氢吡啶类CCB：无显效。●中枢抑制剂：如降压“0”号、可乐啶等，不用。●减肥药：①奥利司他(赛尼可)，1年后体重下降>5%，△sbp/dbp=7.1/5.4mmHg。②西布曲明(曲美)：体重下降，但血压轻度升高，心率轻度加快。●降糖药：二甲双胍(25mgtid)，抑制食欲而减肥，提高周围组织对糖的利用率，改善有的是敏感性，防止肥胖者发生糖尿病。3.高钠饮食药物选择：●低钠饮食(20mEq/天)×1周，在原降压药物基础上血压控制良好。●排钾+保钾利尿剂。●有DM时，吲哒帕胺(↓蛋白尿)。●GFR<30ml/min或大量蛋白尿时选用襻利尿剂。●某些双氢吡啶类CCB如拉西地平有效控制日间血压，老年人加利尿剂可增强其疗效。当与IR(DN)同存时血压更难控制。4.中枢交感激活、长期应激、缺乏运动的生活方式5.酗酒●慢性酒精中毒是一种常见病，在发展中国家的危险因素中占首位。●常饮酒超度→交感↑，RAS↑→BP↑，影响细胞膜的通透性，使细胞内游离钙浓度↑→外周小血管收缩。少量饮酒虽能↑血液中有益的HDL-C(10%±)，但TG↑。●乙醇部分抵消降压药物作用，如：可乐定。●当有脂肪肝，高尿酸血症时应戒酒。●长期饮酒→成瘾→脑GS利用率↓，脑功能↓，易发生脑萎缩，神经细胞受损。皮质、皮质下、灰质白质有不同程度的损害，尤其额叶易受损，CT、MRI阴性者，及时戒酒，否则易发生中风、瘫痪。6.原发性肾损伤透析后所致的高血压●机制：恶性循环所致血压↑↑，呈顽固性。●肾衰血透患者的顽固性高血压：长期血透中占50-80%，易发生心脑血管事件。●一项血透后仍BP↑的患者，服用SR-硝苯地平(n=31)，6例服后2小时↓30-40mmHg，23例加用β阻滞剂，3例加用ACEI。一日后28例血压由180/100→150/80mmHg，有效率达90.8%。7.高血压病合并糖尿病，尤其糖尿病肾病●机制：微量蛋白尿表示GFR↓，肾功能损伤，也表示全身血管损伤高血压合并糖尿病目标血压<130/80mmHg(JNCVII),应降到病人耐受低度8.其它●与非胆固醇淄体类消炎药(NSAIDS)合用，引起PG↓、潴钠，造成ACEI、利尿剂、β阻滞剂等效应降低。●长期服用糖皮质激素，终末期肾病服用促红素或肾移植后等。以利尿剂为基础的三药组合以利尿剂为基础的三药组合以利尿剂为基础的三药组合以利尿剂为基础的三药组合以利尿剂为基础的三药组合以利尿剂为基础的三药组合以利尿剂为基础的四药组合以利尿剂为基础的四药组合以利尿剂为基础的四药组合以利尿剂为基础的四药组合以利尿剂为基础的四药组合以非利尿剂为基础的三药组合以非利尿剂为基础的三药组合以非利尿剂为基础的三药组合以非利尿剂为基础的三药组合以非利尿剂为基础的三药组合上述药物组合是有效的,并且常用到3-4种合用：必要时也可加入作用于中枢的降压药顽固性高血压在正确诊断后通过非药物治疗及联合降压治疗，血压是可以得到控制的。谢谢！顽固性高血压的处理对策顽固性高血压的处理对策六、顽固性高血压的联合降压用药实线相连为临床试验证实为合理有益的药物组合。上海市远程医学网继续医学教育——临床高血压进展主讲人：郭冀珍上海瑞金医院高血压科上海市高血压研究所郭冀珍Spironolactone200mg/dHCTZ50mg/dSpironolactone200mg/dHCTZ50mg/dn=58(73%)n=22(27%)n=66(94%)n=4(6%)血钾≥3.5mmol/L2.0<血钾<3.5mmol/Ln=29(36%)n=51(64%)n=12(17%)n=58(83%)0.1
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PatiantNo. nifedipine nifedipine+SPLT SPLT 1 145/85 130/82 130/80 2 155/84 139/79 134/82 3 147/98 118/79 113/77 4 146/102 105/78 104/76 5 146/110 118/84 110/70 6 174/102 142/92 138/92 Mean 152/97 125/82 122/80 SEM 4/4 5/2 5/3
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