阿卡波糖片（卡博平）质量一致性评价×××中美华东内容提要一、仿制药质量一致性评价概述二、阿卡波糖片溶出度一致性评价三、2015版《中国药典》
相关标准制定四、总结与展望一、仿制药质量一致性评价概述仿制药质量一致性评价——关乎整个民族的吃药质量药物一致性评价工作的开展，对证
明仿制药的质量、安全和有效提供了最官方、最权威的证据，亦为人民用药安全、有效筑起保障。（一）一致性评价背景与现状1、背景：相同药品
内在质量不一致（97%、95%？）种类多：仿制药和原研药、名牌药和小厂药、国产药和进口药差异大：生物学（AUC等）、杂质与毒副作用
等→安全性和有效性原因复杂：原料药（结构、晶型等）+制剂（处方工艺技术等）差异《国家药品安全“十二五”规划》明确要求的未通过药品质
量一致性评价的仿制药将不予再注册和注销其药品批准证明文件（强制性！）目标：提高药品质量，淘汰内在质量达不到要求的品种！2、现状：仿
制药应与原研药质量一致（基本要求）提高药品质量始终是研究重点（竞争力）但投入不足！现状并不乐观！☆一致性评价尚需面对的挑战1、
在全球，仿制药质量一致性评价没有一种方法可以通用。我国采用的评价方法来自于日本。日本自1973年开始进行仿制药质量一致性评价，但这
种方法仍存有较大的争议，特别是对特殊制剂的评价方法还在完善中。2、原研药厂家的缺失也成为推进该项工作的障碍。我国仿制药获准生产是在
建国之初，现在很多原研药已找不到厂家。即便有原研药企业，他们也不愿意参加这项工作，因为这些产品批间差异会相对较大，他们担心将来检查
的时候自己可能也过不了关。3、成本、价格与回报政策如何执行？执行力度如何？企业顾虑？研究成本与回报？边缘品种或微利品种如何处理等？
一致性评价工作方法与计划1、工作方法和职责1）先试点、后推开,逐步推进；以科学合理的技术方法进行分类处理（先基药中用药广、销量大
、企业多且有明确原研药→逐步扩展中）2）国家和省FDA负责组织实施和协调，企业是主体（仿制药+参比制剂）2、工作计划和要求1）20
12-13年,启动口服固体制剂参比制剂筛选评价、建立参比制剂目录完成参比制剂的遴选与确认工作。2）2014-15年,完成基药目录
中固体口服制剂质量一致性评价的工作任务。3）2015-20年,开展注射剂及其他剂型的质量一致性评价工作。品种选择：国家定全国品种；
企业可先开展、先得益（招标+价格）？一致性评价基本原则与方法1、基本原则口服固体制剂：以体外溶出试验为主（有关物质为辅），但并不是
唯一标准，少部分品种还会采用生物等效性试验进行评价。2、评价方法根据药物和剂型特性，结合制剂在胃肠道经时过程，设计体外溶出试验方法
；测定仿制药和参比制剂在不同介质中的溶出速度与程度，比较两者的相似性（相似因子f2≥50）一般采用4种不同pH溶出介质，拟合胃、胃
肠结合部、肠道+水二、阿卡波糖片溶出度一致性评价溶出--是固体制剂质量控制的关键指标！阿卡波糖片的优劣体内生物利用度疗效体外溶出度
关键、核心吃药不是吃含量，而是吃生物利用度，疗效才是硬道理若要生物等效性一致，需溶出度一致人体利用度与体外溶出度试验密切相关体内消
化道阿卡波糖片体外溶出度试验阿卡波糖片2.1安徽省食品药品检验所获取检验样品获取市售的两家企业共提供的6批次样品进行研究，此次
一致性评价针对50mg规格样品进行，详见下表：序号生产单位规格批号包装1拜耳医药保健有限公司50mgBJ06489铝塑2拜耳医药保
健有限公司50mgBJ15190铝塑3拜耳医药保健有限公司50mgBJ13234铝塑4杭州中美华东制药有限公司50mg130615
铝铝5杭州中美华东制药有限公司50mg130616铝铝6杭州中美华东制药有限公司50mg130617铝铝2.2溶出度测定方法的
建立优化色谱条件确定阿卡波糖的浓度线性范围照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC、第二法)以规定的四种溶剂（p
H1.2的盐酸氯化钠溶液、pH4.5的醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液以及水）900ml为溶出介质溶出转速为每分钟75转
经5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液适量注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量，每片的溶出
量按标示量计算，为纵坐标，相应的时间为横坐标，绘制溶出曲线。2.3拜耳医药样品溶出“指纹图谱”--4种介质中的溶出曲线取拜耳
医药保健有限公司的3批样品，每批12片（重量差异均小于2.5%），分别在pH1.2、pH4.5、pH6.8和水四种溶液中进行溶出试
验，测出在5、10、15、30、45、60分钟的溶出量并绘制出3批样品的溶出曲线（如图）。1：拜耳医药（BJ06489）在4种介质
中的溶出曲线3：拜耳医药（BJ13234）在4种介质中的溶出曲线2：拜耳医药（BJ15190）在4种介质中的溶出曲线☆批间重现性考
察根据拜耳公司3批次样品在4种溶出介质中各时间点的平均溶出量绘制批间差异曲线pH1.2：三批原研药的批间溶出差异曲线pH4.
5：三批原研药的批间溶出差异曲线pH6.8：三批原研药的批间溶出差异曲线水：三批原研药的批间溶出差异曲线结果表明：三批原研制剂批
间差异较小，说明拜耳生产阿卡波糖片的工艺稳定。2.4中美华东样品溶出“指纹图谱”--4种介质中的溶出曲线取中美华东的3批样品
，每批12片（重量差异均小于2.5%），分别在pH1.2、pH4.5、pH6.8和水四种溶液中进行溶出试验，测出在5、10、15、
30、45、60分钟的溶出量并绘制出3批样品的溶出曲线（如图）。1：中美华东（130615）在4种介质中的溶出曲线2：中美华东（1
30616）在4种介质中的溶出曲线3：中美华东（130617）在4种介质中的溶出曲线☆批间重现性考察根据中美华东3批次样品在4种
溶出介质中各时间点的平均溶出量绘制批间差异曲线pH1.2：三批卡博平的批间溶出差异曲线pH4.5：三批卡博平的批间溶出差异曲线
pH6.8：三批卡博平的批间溶出差异曲线水：三批卡博平的批间溶出差异曲线结果表明：中美华东三批阿卡波糖片溶出量的批间差异较小，生
产工艺稳定☆批间重现性考察根据中美华东3批次样品在4种溶出介质中各时间点的平均溶出量绘制批间差异曲线pH1.2：三批卡博平的批间
溶出差异曲线pH4.5：三批卡博平的批间溶出差异曲线pH6.8：三批卡博平的批间溶出差异曲线水：三批卡博平的批间溶出差异曲线结
果表明：中美华东三批阿卡波糖片溶出量的批间差异较小，生产工艺稳定2.5溶出度挑战试验-当低转速50rpm时？转速为每分钟50转，
其他依法操作，溶出结果如下：拜耳医药（批号BJ13243）50rpm的溶出曲线中美华东（批号130968）50rpm的溶出曲线结果
表明：拜耳医药片剂30min时平均溶出量达到约95％以上，但片之间溶出差异明显（各时间点各片溶出量之间的离散性较大）；中美片剂溶出
差异较小，在30min平均溶出已达到溶出平台。（可能原因：混合均匀度、成型技术与工艺稳定性等）☆卡博平不影响老年人和体质虚弱者的
有效性2.6溶出曲线测定结果判定在四种溶出介质中，75rpm转速下，拜耳的三批样品溶出较好，产品批间差异较小，满足参比制剂要
求；选择批号BJ15190的作为参比制剂，参比制剂和中美华东生产的3批仿制制剂在15分钟的溶出量均达到85%以上，可直接判定卡博
平溶出曲线与参比制剂相似。当溶出转速在50rpm时，中美华东的阿卡波糖片同样具有较好的溶出度，并且溶出差异很小。2.7阿卡
波糖片溶出一致性结论1.卡博平在转速75转/分的条件下与参比制剂（拜唐苹）溶出曲线一致，两者质量相一致。卡博平vs拜唐苹，溶
出度结果一致两家公司阿卡波糖片的内在品质无差异在胃肠道溶出一致生物利用度一致2.挑战试验（50转/分）的溶出曲线考察，卡博平溶
出情况批内更均一、质量更稳定，更适合胃肠道蠕动功能弱的患者使用。三、2015版《中国药典》相关标准制定中美华东阿卡波糖原料标准阿卡
波糖制剂标准3.1现有标准存在的4个问题有关杂质的含量计算不准确、不科学有关杂质的控制限度不明确、不严格各企业执行标准不一样有
关杂质的检测方法适用性差未采用自身对照乘以校正因子的方法计算有关物质，杂质控制不合理国家药品标准WS1-（X-315）-200
4Z注册标准进口药品注册标准JX20040185有关物质限度要求较宽；部分已知杂质未作明确控制液相色谱分析柱（氨基柱）选择
性强，现有标准对系统适用性方法的设置不完善，无法保证检验结果的一致性因此，有必要对阿卡波糖原料药及制剂质量标准：统一测定方法、提高
限度指标。3.2中美华东拟定的《中国药典》标准——阿卡波糖原料药标准药典项目2015版中国药典草案欧洲药典美国药典性状白色或
类白色无定形粉末白色或微黄色无定形型粉末白色或微黄色无定形型粉末比旋度+168°至+183°+168°至+183°+168°至+1
83°鉴别HPLC,IRHPLC,IRHPLC,IR酸碱度5.5～7.55.5～7.55.5～7.5吸光度≤0.15（425nm处
）≤0.15（425nm处）------有关物质杂质A≤0.6%杂质B≤0.5%杂质C≤1.5%杂质D≤1.0%除上述四个杂质之外
的所有杂质均≤0.2%总杂质≤3.0%杂质A≤0.6%杂质B≤0.5%杂质C≤1.5%杂质D≤1.0%杂质E≤0.2%杂质F≤0.
3%杂质G≤0.3%杂质H≤0.2%其它杂质≤0.2%总杂质≤3.0%杂质A≤0.6%杂质B≤0.5%杂质C≤1.5%杂质D≤1.
0%杂质E≤0.2%杂质F≤0.3%杂质G≤0.3%杂质H≤0.2%其它杂质≤0.2%总杂质≤3.0%水分≤4.0%≤4.0%≤4
.0%炽灼残渣≤0.2%≤0.2%≤0.2%重金属≤20ppm≤20ppm≤20ppm含量95.0％～102.0％（以无水物计）9
5.0％～102.0％（以无水物计）95.0％～102.0％（以无水物计）3.3中美华东拟定的《中国药典》标准——阿卡波糖制剂
标准项目WS1-（X-396）-2003Z拟起草标准限度95.0％～105.0％95.0％～105.0％性状类白色或淡黄色片类白色
或淡黄色片鉴别（1）薄层色谱（2）液相色谱液相色谱有关物质HPLC法，氨基柱，磷酸盐缓冲液-乙腈（28：72）为流动相，检测波长2
10nm。流速2.0ml/min。限度(自身对照法)：已知杂质2、B、C、4A、4B、4C不计入有关物质。其余单个未知杂质≤0.5
％未知杂质总量≤1.0％杂质A≤1.2％氨基柱，乙腈-磷酸盐缓冲液（75：25），210nm。流速2.0ml/min。限度(自身对
照加校正因子)：杂质A≤1.0％杂质B≤0.5％杂质C≤1.5％杂质D≤1.0％单个未知杂质≤0.2％杂质总量≤3.0％溶出度桨法
，水900ml为溶出介质，75rpm，30分钟取样，限度80％。HPLC法测定，C18柱，磷酸盐缓冲液-乙腈（95：5）为流动相，
检测波长210nm。桨法，水900ml为溶出介质，50rpm，30分钟取样，限度80％。HPLC法测定，色谱条件同有关物质。重量差
异应符合规定应符合规定含量测定色谱条件同有关物质。供试液10mg/ml。色谱条件同有关物质。供试液1mg/ml。增加系统适用性试验
，推荐色谱柱，。3.4《中国药典》新标准意义中美华东经过十余年的艰苦努力，在阿卡波糖领域脱颖而出、制定国家药典标准；为阿卡波
糖类产品，乃至我国仿制药标准与国际接轨、或超越发达国家药品标准做出了表率！穷则独善其身达则兼济天下质量标准是一个不断完善、不断改变
的过程，今后将敢于合理地提高，持续保证药品质量、持续百姓获益。3.5标准提高后：溶出度的检测对比采用标准提高后检测方法，分别对
中美华东和拜耳医药各三个批次的溶出情况进行检验比对，结果如下表所示：来源批号片号（溶出量，%）平均溶出量％123456拜耳医药BJ
0648984927381978085BJ132439383891031069996BJ132341001008610194100
97中美华东12010710199104104101981011309679894979299959613096810210310
310499100102比较结果：中美华东与拜耳医药的溶出度结果均符合规定。3.6标准提高后：有关杂质的检测对比采用标准提高后
检测方法，分别对拜耳医药和中美华东各三个批次的有关物质数据进行检测比对，结果如下表所示：来源批号杂质A％杂质B％杂质C％杂质D％其
他单个杂质％杂质总量％拜耳医药BJ064890.220.181.360.45小于0.12.20BJ132430.150.161.0
60.53小于0.11.90BJ132340.150.161.080.53小于0.11.92中美华东1201070.570.080
.370.23小于0.11.251309670.420.110.260.18小于0.10.961309680.450.110.30
0.15小于0.11.01限度％1.00.51.51.00.23.0比较结果：中美华东与拜耳医药的杂质检测结果均符合规定。3.7
标准提高后：批内含量重复性实验采用拟定的2015版药典标准检测方法，对中美华东三批阿卡波糖片重复性实验，考察产品质量的稳定性阿卡
波糖，检测结果如下表所示：批号130771编号123456含量100.199.6100.399.8100.1100.0RSD≤2.
0%0.25%中美华东三批重复性实验结果批号130772编号123456含量99.8100.2100.099.7100.1100.
0RSD≤2.0%0.19%批号130773编号123456含量99.9100.199.8100.299.8100.3RSD≤2.
0%0.21%结果表明：中美华东产品含量稳定，批内差异小、批内稳定。3.8标准提高后：批间含量重复性实验采用标准提高后检测方法
，取六批进行检查，考察产品质量的趋势，检测结果如下表所示：中美华东六批阿卡波糖片含量批号130771130772130773140
602140603140604含量100.199.899.9100.2100.499.6RSD≤2.0%0.29%结论：按照拟定的
标准，我们对6批阿卡波糖片的含量进行分析，批间含量差异小，产品批间质量稳定。含量稳定保证了病人服药后不会出现因药品含量不稳定带来的
疗效差异3.9卡博平的质量保证体系质量意识是关键把握细节是重点泰山不拒细壤,故能成其高江海不择细流,故能就其深“质量在我心中”
独有的专利工艺与先进设备的配备独有处方工艺专利，采用德国FETTE先进设备制造（直粉压片技术）长时间及最稳定的生产操作（SOP），
最大程度保证产品质量的均一性。专利：阿卡波糖药物组合物及其制备方法，200710020560.3德国FETTEP2020压片机
3.10重视产品的外观形象与包材质量 修得内外兼优的产品品质才能铸就精品卡博平旧铝袋包装外包装卡博平新包装简洁美观而科学卡博平旧
包装内包装双铝内包装完全避光☆外观品质与包装设计科学化、现代化、人性化内包装避免卡博平吸湿变潮避免卡博平见光发黄患者使用方便外包
装电子监管码-正品保障齿线易撕口-打开便捷热熔胶封口-密封性好简洁又美观-使用舒心阿卡波糖获国家科技技术进步奖！一、卡博平质量的一
致性评价溶出度一致性（临床价值）二、中美华东2015版《中国药典》的相关制定药典标准的起草高标准下杂质、溶出度及含量检验比较三、卡博平外观品质与临床价值内外一致的质量☆仿制药高质量典型代表四、总结与展望质量一致性评价75rpm的溶出曲线一致，质量一致；50rpm的卡博平溶出更胜一筹。2015版《中国药典》的标准制定有关物质标准提高（超越发达国家标准） 质量源于设计，质量源于制造——理念、技术、工艺、设备质量是保证疗效的前提，一流的质量才有一流的疗效！√有理由相信：我国仿制药质量会越来越好！谢谢！阿卡波糖片的一致性评价工作是在安徽食品药品检验所进行的核心与灵魂性评价指标产品质量意义重大，那么稳定的质量是如何保证、如何控制的……首当其冲是质量意识、把握细节是重点，高度重视员工的作用、从小事做起，做好细节也就把握住了质量，树立“质量在我心中”的理念泰山不拒细壤,故能成其高;江海不择细流,故能就其深再有就是先进的工艺和设备……每一次改进都是进步、都会体现出一定的价值，比如外包装……；内包装……。 |
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