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玛丽和乔是一对孪生子，她们拥有相同的遗传学特征而且共同生活在一个幸福的家庭里。随着他们的不断成长，两个人都非常喜爱体育和艺术，同样学习成绩优良而且几乎在每一个方面哪怕是细节方面都显示出了惊人的相似。然而等到成年以后，她们的生活和个性却产生了明显的差异：在玛丽二十岁出头的时候，一件恶梦般的事情发生了，她被诊断患有精神分裂症。 类似这样的例子长期以来一直使遗传学家们感到困惑：尽管拥有相同的DNA甚至常常是同样的成长环境，但“完全相同的”同卵双生子们有时却显示出了巨大的差别。 目前，研究者认为一些不改变DNA序列，被称为基因外遗传学改变的某些基因组的细微修饰可能与此有关，他们认为这样可以解释遗传学上完全相同的孪生子之间存在的差异。但绝大多数的遗传学家对基因外遗传学的接受也仅此而已，仍囿于“所有人类疾病的起因均与DNA序列的变异有关”。对于“基因外遗传学可能是世界上的数种病的发病根源的猜想不屑一顾，然而基因学上的突破并未能对其传统观点作出有力的支持。或许，现在是转换思路，重新考虑基因外遗传学与疾病关系的时候了。” 基因外遗传 人体内的每一个细胞均携带有构成人身体所需的全部成分的编码基因，但其中却仅有很少一部分处于活跃表达状态。基因外遗传学修饰的作用则如同开关一样，来协助控制基因活性，以保证在特定类型的细胞中只有那些的确需要的基因才处于开启状态。而这些细胞中特定的基因活性状态信息又被储存并在细胞分裂时传递给下一代。 DNA甲基化便是其中一个为人所熟知的基因外遗传信号，即使用一个甲基基团对构成遗传密码的四个化学碱基之一的胞嘧啶进行修饰。尽管这不是一个必须遵守的规律，但DNA甲基化却往往与基因表达的沉默相关，而处于活跃表达中的基因则通常处在未甲基化状态。 染色质重塑是另一种重要的基因外遗传机制。在细胞核中，DNA链缠绕在被称为组蛋白的蛋白质表面，然后再进一步卷曲盘绕形成致密包装的结构，即成为染色质。而通过对突出的组蛋白尾部加上乙酰基、甲基或磷酸基等基团进行化学修饰也可以改变染色质的结构，并藉此来依次影响邻近基因的活性。目前已经建立了若干可预见其功能的模式，例如基因序列附近乙酰化组蛋白的存在通常表示该基因的开放。但是，很多被称为组蛋白密码的组蛋白修饰的不同组合，其意义至今仍没有完全***。 在整个基因组中的基因表达由所有上述那些机制共同调节，同时还与其他一些罕见的现象相关，其中包括雌性哺乳动物中发生的X染色体上一个拷贝的关闭及亲本印记现象，即某个基因的活性依赖于其遗传自父亲还是母亲。 基因外遗传与疾病 在过去的几年中，一些进行罕见疾病研究的科研人员发现，他们自己正在从事的研究工作其实正是基因外遗传学的内容。在有些情况下，他们也偶然涉及到传统的遗传学的研究题目，结果发现，某个突变基因由于处于一个罕见的特殊环境中，而可以通过影响基因组其他部位的基因外遗传学修饰来发挥作用。例如，有一个名为MECP2的基因可以影响染色质的重塑，出生时便携带有突变的MECP2基因的孩子会逐渐丧失语言和行走能力；而携带有一种突变形式的DNA甲基化酶基因的患者将饱受免疫系统缺陷和面部畸形的折磨；另外，还有一种被称为ATRX的基因，如果发生突变则会导致智力迟钝、泌尿生殖器发育异常及一种贫血，这明显是由于染色质结构和DNA甲基化的双重改变造成的。 在肿瘤学家中，就基因外的遗传学改变可能导致某些肿瘤性疾病发生的问题早已经达成共识，大家普遍认为，基因外遗传学改变在癌症的病因学中占有相当重要的地位。早在二十年前，约翰·霍普金斯大学的一些遗传学家就首先研究发现，在癌细胞中可能确实存在有独特的DNA甲基化模式。此后，类似的癌细胞中存在基因外遗传学异常的报道数量与日俱增。 然而那些致力于诸如糖尿病、肥胖症、心脏病及精神病等常见疾病研究的科研人员相对于前者却并未对基因外遗传学表现出太多的关注。尽管肿瘤的发生起源于异常细胞这个不争的事实使人们很自然地联想到：基因外遗传学紊乱可能参与其中，但由于其他疾病的成因往往更加复杂，因此也使其在解释这些疾病的起因时显得难以自圆其说。 此外，许多常见疾病似乎是在家族内遗传的，这也与已长期存在的认为“除去亲代印记基因外的基因外遗传学信息都会在受精后不久被从胚胎中清除”的观点相悖，因此现在的有关证据显示，有一些基因外的遗传学改变是可以遗传的。 如今，基因组学研究的吸引力已经使得医学遗传学家们将注意集中在了DNA序列上而不是其邻近的结构上。人类基因组计划实施的一个重要成果就是绘制获得了百万以上的单核苷酸多态性（SNP）的图谱，也就是存在于个体间基因序列的遗传密码子中单个碱基的改变在基因组中的位置。通过观测哪些单核苷酸多态性与哪些常见病症或疑难病症连锁遗传，就可能确定导致一些人对某些特定疾病易感的基因的位置。然而迄今为止，通过以单核苷酸多态性为基础建立的方法却并未得到预期的研究结果，这也导致一些研究者开始怀疑序列突变是否只是致病因素之一。 其他诸如生活方式，饮食习惯等因素无疑也会影响我们对疾病的易感性，于是由此便有人推测上述因素肯定会在我们的基因组上遗留下微量的基因外遗传学痕迹，这也有助于解释为什么许多疾病总是在人进入老年后才发病，因为年龄增长的同时DNA甲基化等化学修饰的改变也在不断积累。目前，一家德国公司正在努力寻找与饮食相关的DNA改变，并希望能藉此找到有开发价值的与糖尿病相关的基因外遗传学标记。 长期从事复杂的双相情感障碍即躁狂抑郁综合症、精神分裂症等疾病研究的研究人员也对此类研究课题产生了兴趣。因为这些疾病的许多特征，如前面提到的玛丽和乔这对孪生子间存在的差异并不能通过DNA序列变异来阐释。而且尽管一些精神病似乎总是呈家族性发病，但要真正搞清此问题，在某种程序上还要依靠病史分析来确定是来自父亲一方还是母亲一方，这样或许就可以暗示到底父母哪一方的印记参与其中。 先前对精神分裂症及双向情感障碍的遗传学研究结果曾暗示，人体第22号染色体的某些区域可能与此类疾病相关，但在此区域内寻找易感基因的工作却毫无收获。因此，Petronis目前正在对来自死亡的正常个体和患者脑组织标本的全部染色体DNA的甲基化模式进行分析。接着，他还计划根据这些信息去发现那些真正显示了明确差异的区域并找到发生变化的基因表达模式。 要吸引更多的研究者到基因外遗传学研究的前沿，则需要有与目前高密度的单核苷酸多态性图谱相似的、经过有组织的系统研究获得的基因组规模的基因外遗传学变异图谱。这将是成立于1999年12月的人类外基因组联盟（HEC）所面临的任务，该联将把确切的甲基化变化在基因组中的位置信息分类、定义并编入目录。该联盟主要包括外基因组学股份有限公司、英国剑桥的桑格学院、法国国家基因分型中心、德国癌症研究中心、柏林技术大学及柏林的马克斯·普朗克分子遗传学研究所。 目前，该联盟正在为位于第6号染色体的主要组织相容性复合体（MHC）基因甲基化变体的位置提供资料证明，该区域粗略估计含有约150个活性基因，且其中的许多与免疫识别功能有关。 迄今为止，一项包含8种组织类型的初步研究已在MHC基因中确认为了4500个可能发生DNA甲基化的位点。关于这些位点的信息不久将会免费提供给其他研究者，而对于那些正在寻找关于自身免疫性疾病发病线索的研究者们来讲，这些信息尤其重要。 上述实验将对来自疾病患者及阴性对照组的大量组织标本进行筛查，以观察某一特定甲基化标记是否与相应的疾病有很高的相关性。此处所存在的技术瓶颈是，目前还缺乏快速筛查数以十万计的标本的高通量技术。在该技术成熟前，研究者们就将转而去研究那些两人中只有一个遭受某种疾病折磨的同卵双生子，因为随着DNA序列变异中其他变量的去除，发现那些特殊的与疾病相关的基因外遗传学修饰就会变得更加容易些。 确定疾病相关的基因外遗传学诱因及其作用是研究工作中的一个主要问题，但是，由于不同组织甚至是同种组织中的不同种细胞都可能存在有基因外遗传学差异，而且基因外遗传学修饰甚至还会因实验室中细胞培养条件的不同而产生差异，因此要真正完成这项工作就显得更加复杂了。 为建立基因外遗传学修饰与疾病间的连锁关系，研究者们可能需要注意观察在受累组织中这些异常改变的出现是否先于疾病症状的出现。如果基因外遗传学变化显示出了基因表达的改变，并因此在某种程度上影响了与疾病的病理学相关的细胞生物化学活动，这无疑将是一个更具说服力的证据，但是这可能需要建立新的有关重要的人类疾病的动物模型。 但这种研究最终能否会给像玛丽这样的患者带来希望呢？目前，一种被称为 azacitidine的抑制DNA甲基化的药物已经在一些癌症患者中进行了实验性治疗，但这种药物将不加选择地作用于整个基因组，因此对于那些经研究确认与精神病、糖尿病及其他疾病相关的修饰，我们就需要进行更为特异的治疗。这无疑将是一个挑战，但却并非不能克服，相信在不久的将来，相应特异性药物的出现将为患者带来希望。 感觉作者说的所谓“基因外遗传”，其实就是表观遗传学（epigenetics）正好手头有一个课件，传上来大家学习交流一下。 Epigenetics.rar (293.42k) 表观遗传学 表观遗传学和传统遗传学是对生物的遗传现象研究的两个不可分割的侧面。以染色质构成为主体的表观遗传学现象，早在60-70年代末期就得到了肯定。但在以遗传学为主体的上个世纪，表观遗传学的研究一直处于近乎被忽略的地位，直至以多利羊为起始的克隆动物工作成功之后，人们才真正清楚地意识到，表观遗传学机制在高等生物正常发育中起着举足轻重的作用。它的失调是包括肿瘤和神经退行疾病在内的疾病状态的重大病理机制之一。现已明白克隆动物成功率极低的重要原因之一就是：虽在基因组水平一个健康成体的体细胞均相同，但在表观遗传学水平上，彼此均为不同而反映在它们发育的全能性上的差异。 表观遗传学所针对的生物学现象是那些不涉及DNA顺序的改变而在基因组染色质水平上控制基因表达的细胞代间的遗传行为。尽管在研究方法上可借用已确立经典遗传学的手段，在研究的理念上有着相当的不同。近年来，这一学科在国际上得到了迅速的发展，除了作为生命学科大会的重要论题之外，每年还有不低于10次有关的专题讨论会在世界各地召开。《Science》和《Nature》2002年均发表了10篇有关表观遗传学的专著和综述。在美国已有以DNA甲基化为名的科学学术团体 http:// dnamethsoc.server101.com。 与国际上极为重视的情况相比，国内这一领域目前仍处于被忽略的状况。尽管现已在建立中等规模肿瘤相关基因的启动子甲基化谱作了一些工作，但这一领域与国外尚有相当差距。近一两年来一批在国外表观遗传学方面作了多年工作的科学工作者回国工作，已使我国这一领域有了较高的起点。中科院上海生命科学研究院分子生物学国家重点实验室徐国良博士在DNA甲基转移酶与疾病方面作了国际上公认的一些工作。上海仁济医院的房静远先生在国外对HIV病毒转染过程中的甲基化介导的表观遗传学机制研究方面已有很好的工作。北京中科院遗传所曹晓峰先生在DNA甲基化与模式植物（六叶草）发育过程中的作用研究方面均有很好的工作，贾鸿缇先生在染色体重塑方面做的工作，北大朱伟国先生在肺癌中甲基化对抑癌基因静息化的研究均有可圈可点之处。 国际上在表观遗传学领域享有国际声望的科学家有：James Shen (台湾)，Yi Zhang，Rudolf Janiesch 教授（美国科学院院士，表观遗传学学科的奠基人之一），和Hiroyuki Sasaki（日本）等。 转自："第一届发育和疾病中的表观遗传学国际研讨会" 于10月24－26日在中科院上海生命科学研究院召开” 继人类基因组计划圆满完成之后，“人类基因组外遗传计划（HumanEpigenomeProject）”也于10月7日正式启动。这是世界上首项针对控制人类基因“开”和“关”的主要化学变化进行的图谱绘制工作，它将帮助科学家建立人类遗传与疾病之间的关键联系。 绘制工作由英国剑桥韦尔科姆基金会桑格学院和柏林Epigenomics公司共同领导进行。研究人员介绍说，大部分情况下，人类疾病有半数原因与基因遗传有关，另一半则取决于基因组外遗传变化，这种基因组外遗传变化不改变遗传信息，但可导致细胞遗传性质发生变化，被认为是控制基因活动的“开关”。 DNA甲基化便是其中一个为人所熟知的基因外遗传信号。通过向整个人类基因组DNA加入甲基化物，研究人员将绘制出DNA甲基化的图谱。DNA甲基化通常发生在组成DNA的四个核苷酸碱基之一的胞核嘧啶上，当甲基化物被添加到基因启动区的胞核嘧啶上并对其进行修饰时，导致该基因被表达，也就是说，该基因被“关闭”了。 曾经成功完成人类基因组1／3测序工作的桑格学院负责人斯蒂芬·贝克说，“这是人类基因组计划的深入。人类基因组计划明确了基因的数量和位置，但至于哪些基因在人体不同组织不同细胞类型中的表达我们却知之甚少。” 在启动仪式上，研究人员还公布了此前进行的一项试验计划的研究结果。该项试验计划针对染色体6上被称为“主要组织相容性复合体（MHC）”的基因群中的部分基因进行了研究，这些基因负责为主要免疫传送分子编码，同人类基因组其他区域相比，MHC与更多的人类疾病相关。研究人员分析不同的人体组织发现，肌肉或者肝脏中的同一种基因，其甲基化模式差异却非常明显。贝克说，这一研究结果为DNA甲基化在不同组织上具有不同模式提供了“确定性的证据”。 研究人员说，DNA甲基化图谱绘制工作将从最具特色的第22条染色体开始，计划用5年时间，对代表了整个人类基因组及所有主要人体组织的200份甲基化模式样本进行绘制，然后将这些数据与已完成的人类基因组测序及绘制结果相结合，作为一个主要的研究资源提供给科学家。这些图谱将有助于疾病诊断、甚至在基因变异之前即可预测是否有癌症发生的危险。 妊娠期饮食影响后代基因 美国杜克大学医学中心放射肿瘤科的Ｗａｔｅｒｌａｎｄ博士等的最近一项研究，发现了环境因素如饮食、应激和母亲营养等可改变基因功能但不改变ＤＮＡ序列。这项发现可能是表观遗传学（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）上的一个里程碑。（Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００３? ２３?５２９３） 科学家很久前就发现，母亲妊娠期间的饮食可改变后代对疾病的易感性，但不清楚为何会产生这种改变。而表观遗传学这门新学科，为许多传统遗传学不能解答的人类疾病奥秘找到了答案。 Ｗａｔｅｒｌａｎｄ博士在研究中使用一种特殊（Ａｖｙ）小鼠，这种小鼠在对毛发颜色及肥胖、糖尿病和癌症易感性都有决定作用的基因附近，携带了一种触发因子。当怀胎母鼠进食超量维生素和食物补充剂时，这些补充剂与胎鼠中的触发因子发生交互作用，并关闭了其基因的功能。其结果是，黄色的肥胖母鼠产下了标准褐色的健康体瘦仔鼠。 喂食食物补充剂的黄色母鼠产下褐色仔鼠 大多数遗传学家的主要研究集中在基因序列上，试图找出哪种基因与哪种疾病或行为有关。但是，基因外因素的作用可能更重要。例如，为什么同卵双胎中，一人发生精神分裂症，而另一人却不发病？为什么一些疾病的基因对一些人作用很大，但对另一些人作用不大？为什么一些复杂的疾病如自闭症男孩比女孩多见？ 为了回答这些问题，表观遗传学家正在寻找基因突变以外的影响基因功能的生物学机制。其中一种机制称为甲基化，就象刹车闸一样可以启动或关闭基因表达。 在甲基化过程中，甲基基团在特殊位点与基因结合，引起基因表达方式的改变。精子和卵子相遇前，各自有不同模式的甲基化基因。二者在形成胚胎时，上述模式不像基因那样往下遗传，精子和卵子分别有一些模式被遗传下去。人类是基因外模式与基因序列的复杂嵌合体。 甲基化就是环境因素扭曲基因表达但不引起永久基因突变的自然方式。胚胎发育过程中过度暴露于可影响甲基化模式的任何物质都可使动物或人体发生终生改变。 甲基基团完全来自人们进食的食物，其作用可好可坏。因而，母亲妊娠期间的食物非常重要。在胎儿发育关键时期的营养不足或营养过度都可引起第二代和第三代出现健康问题。出生后发生的甲基化也对健康有影响 中国医学论坛报 screen.width-333)this.width=screen.width-333" width=200 height=130 title="Click to view full a0310160103.jpg (200 X 130)" border=0 align=absmiddle> 顶顶顶顶。。。。。 很好啊。 也许公鼠是褐色，抑或是隐性遗传。 很好! 真长见识呀！ 不错！ 谢谢,很有启发! |
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来自： 二月石桥 > 《医学 药学 卫生学与营养学研究》
