什么是血小板抵抗

什么叫血小板抵抗

血小板的活化及血栓形成是动脉粥样硬化及其相关心脑血管事件的重要病理基础，因此，抗血小板治疗成为防治这类疾病必不可少的重要环节。然而，大量证据表明，小部分冠心病介入治疗患者即使接受包括阿司匹林、氯吡格雷（波立维或泰嘉）在内的足剂量、足疗程的双联抗血小板治疗，他们发生支架内血栓等主要心血管事件的风险仍然较高，其原因在于患者对所使用的抗血小板药物存在抵抗，医学上常称为“血小板抵抗”。血小板抵抗根据所抵抗的抗血小板药物不同，目前分为“阿司匹林抵抗”和“氯吡格雷抵抗”。顾名思义，存在抗血小板药物抵抗者，在使用标准剂量的抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷时，药物对血小板的抑制作用不足（低于无抵抗的患者），患者发生支架血栓的风险明显增大。

一、阿司匹林抵抗
【原因及机制】
1、遗传因素
和COX-1基因多态性相关，在家族遗传性冠心病人群中，血小板激活主要通过COX-2途径，故小剂量阿司匹林常不能达到治疗效果。
2、患者用药不规范、依从性差
一项研究对190例心梗患者进行随访观察，通过透光率集合度测定法发现其中9%患者存在“阿司匹林抵抗”，当对患者规范服用阿司匹林进行监督后重新测定其血小板功能，发现仅剩1例有真正的“阿司匹林抵抗”。
3、血小板更新速度加快
在一些情况下（如糖尿病、心脏手术或心梗后），血小板生成速度加快。虽然阿司匹林不可逆地抑制血小板功能可达7~10天，但其半衰期较短（15~20 min），每天新生的血小板仍可引发血栓事件。
4、药物相互作用
阿司匹林与多种药物间可能存在相互作用，主要体现在药效学方面，既可协同，亦可拮抗。药物合用时应谨慎，避免加重不良反应，也可主动利用有益的药物相互作用，提高疗效，减少不良反应。与阿司匹林存在相互作用的有：
与质子泵抑制剂
质子泵抑制剂与阿司匹林的相互作用有两面性。阿司匹林属弱酸性，以脂溶性形式穿过胃和小肠上部黏膜，普通剂型阿司匹林在服药后30~40 min内即可达血药浓度峰值，而肠溶剂型阿司匹林则需3~4 h。在阿司匹林吸收过程中，一部分被黏膜酯酶水解为水杨酸而失去活性。阿司匹林吸收及药代动力学的差异可使部分患者体内阿司匹林浓度降低，导致疗效欠佳。质子泵抑制剂具有抑制胃酸的作用，增加黏膜酯酶活性而加强阿司匹林水解使其灭活，减少经胃肠道的阿司匹林吸收，导致部分阿司匹林抵抗的产生。
然而，由于质子泵抑制剂能抑制胃酸分泌，可减少阿司匹林等抗血小板药物引起的胃肠道出血。对于正接受抗血小板治疗且存在胃肠道出血风险的患者，使用质子泵抑制剂的益处要大于其可能带来的抗血小板治疗效用下降的风险。胃肠道出血的高危因素包括上消化道出血病史、高龄（>75岁）、幽门螺杆菌感染、服用华法林、糖皮质激素、NSAID等。
与NSAID
NSAID与阿司匹林有着不良的相互作用。如布洛芬和阿司匹林都通过抑制COX而发挥作用，阿司匹林是COX的不可逆抑制剂，而布洛芬对COX的抑制作用是可逆的。当两种药物同时出现在酶的结合位点时，布洛芬就对阿司匹林产生了竞争性的抑制作用。
在服用阿司匹林2 h前使用布洛芬可降低阿司匹林介导的血小板抑制效应，而在服用阿司匹林后再使用布洛芬就不会产生此种效果。然而，因阿司匹林对血小板的作用持久，偶尔应用布洛芬并不会对阿司匹林的作用产生影响。使用普通剂型阿司匹林的患者如需使用一次剂量布洛芬，应在服用阿司匹林30 min后服用，以减少布洛芬对阿司匹林抗血小板作用的干扰。
另外，服用阿司匹林前使用对乙酰氨基酚或罗非昔布亦不会对阿司匹林的抗血小板效应造成影响。NSAID与阿司匹林长期合用会增加出血风险，故应避免阿司匹林或其他抗血小板药物与NSAID的长期联用。
其他抗栓药物
联合使用阿司匹林及其他具有抗凝或抗血小板活性的药物可能增加患者出血风险。例如，阿司匹林＋氯吡格雷、阿司匹林＋氯吡格雷＋华法林都是常见的抗血小板二联、三联治疗方案，但由于多种药物对凝血功能作用的累积，患者非致死性及致死性出血风险大大增加。

【其它危险因素】
糖尿病

糖尿病患者血小板更新速度增快，在血糖控制欠佳的糖尿病患者中蛋白糖基化增加，削弱了阿司匹林乙酰化作用，使其不能抑制COX-1途径。因此存在糖尿病的患者更容易发生“阿司匹林抵抗”。
肥胖
肥胖人群在小剂量阿司匹林作用下血小板活性仍较强，可能和肥胖时瘦素表达上调造成的高凝状态有关，也可能和其体积较大，药物分布相对不足有关。
女性
从生化定义的角度讲，阿司匹林的药物作用并无性别差异。研究发现，接受阿司匹林治疗后男性与女性虽在花生四烯酸介导的血小板聚集的抑制程度上无明显差异，但服药后女性在二磷酸腺苷（ADP）和胶原介导的血小板聚集程度上大于男性。这提示女性血小板的总体活性较男性高，更易出现临床定义的 “阿司匹林抵抗”。

二、氯吡格雷抵抗

【病因及机制】

氯吡格雷抵抗发生的机制目前尚不清楚，主要与遗传多态性，临床因素和药物相互作用三方面有关。Nguyen将可能的影响因素大致分为外在和内在两类。前者主要是指氯吡格雷生物学效应的降低，患者依从性差、氯吡格雷剂量不足、与CYP3A4有关的药物间相互作用等；内在机制包括遗传变异性，如P2Y 受体和CYP3As基因多态性、ADP释放增加、其他血小板激活通路等。

1、遗传因素

基因的多态性是引起氯吡格雷抵抗的最重要的因素。常见的基因的多态性有P2Y受体基因异常，个体之间CYP3A4活性不同亦是影响氯吡格雷疗效的一个因素。另有研究显示血小板糖蛋白(GP) II b／IIIa基因多态性与血小板聚集反应性有关。

2、临床因素

心绞痛越不稳定者和分级程度越高者对氯吡格雷的抗血小板作用的效果越差：有研究显示，同样服用等剂量的氯吡格雷后，稳定型心绞痛同急性冠脉综合征相比，对血小板聚集的抑制作用，前者要强于后者。在接受PCI治疗的稳定性冠心病患者中，合并危险因素（糖尿病、肥胖等）越多，其氯吡格雷抵抗的发生率也就越高。

3、药物相互作用

氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，需经过肝脏内细胞色素P450(CYP)3A4和3A5氧化才能成为有活性的抗血小板物质。由于CYP3A4是多种药物代谢的关键酶，包括红霉素、几种他汀类药物（如阿托伐他汀）等，这些药物合用会产生CYP3A的竞争性抑制，使氯吡格雷活性产物浓度下降,抗血小板作用减弱。相反，某些肝酶诱导剂，如利福平等可增加氯吡格雷活性产物的浓度，从而增强抗血小板效果。 研究未发现华法令与氯吡格雷之间的相互作用。

4其他因素

氯吡格雷疗效的个体差异性，并认为饮食不改变氯吡格雷的生物利用度，但患者的禁食状况可能和这种个体差异性有关。氯吡格雷反应的个体差异性还可能与肠道吸收的差异，糖尿病等有关。此外，氯吡格雷抵抗在超重和肥胖者发生率高，故氯吡格雷用量应随体重不同而有所增减。此外，高血小板活性、高血栓负荷、糖尿病及胰岛素抵抗均可影响氯吡格雷的抗血小板作用，这些患者的氯吡格雷抵抗发生率也较高。Matezky 等做的一个小样本量的研究发现吸烟可能会增加氯吡格雷的抗血小板效果。这可能与香烟中的多环芳香烃可以激活CYP同功酶有关。

三、阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的检测

阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的检测方法比较多，目前最有指导意义的是血栓弹力图和基因检测。

1、血栓弹力图

该方法简便易行，费用较低，目前在各大医院已普遍开展。检查结果如阿司匹林抑制率<50%，提示抑制效果差，抑制率<20%，提示存在阿司匹林抵抗；如氯吡格雷抑制率<40%，提示抑制效果差，抑制率<20%，提示存在氯吡格雷抵抗。

2.基因检测

氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型；超快代谢；中间代谢型；慢代谢型。中人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加。2010年美国FDA

修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。临床上，目前建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。

该项检测较贵，目前在有条件的中心或检测单位已经开展。

四、存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗怎么办？

如有证据证实存在阿司匹林或氯吡格雷低反应或抵抗，应该及时调整用药，预防支架内血栓的发生。

1. 去除外因 如停止合用的质子泵抑制剂（PPI）、胃黏膜保护剂或其他的止痛药（如布洛芬等）；戒烟、消炎、控制血糖和体重等。

2. 强化治疗 如血栓弹力图证实存在阿司匹林或氯吡格雷低反应，可考虑药物加量(负荷量和维持量)，必要时可加用第三种抗血小板药物（如西洛他唑）；如介入治疗术中发现存在高血栓负荷，除阿司匹林和氯吡格雷加量外，可考虑联用低分子肝素或血小板IIb/IIIa拮抗剂。

3. 替代治疗 如果血栓弹力图证实存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗，或存在基因异常，建议换用其它的抗血小板药物（如替格瑞洛或普拉格雷）。