“糖人”治疗领域：DPP-4抑制剂

中国新发布的《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》2013年版。规范了在我国新上市的DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物的正确使用，提高对这一类新药的处方水平，进一步兼顾了患者健康权益的保障。

据美国疾病控制与预防中心信息，在过去35年里，美国诊断出患有糖尿病的患者数量已从1980年的560万增长到了2013年的2600万，增长率为464%。面对现实，如不能有效的扼制，到2050年后将由今天1/10发展到1/3的美国成年人患有高血糖尿综合症，实际上糖尿病对全人类所造成的危害，要比预计发展的更快。

随着高血糖症类疾病对人类健康威胁日益显著，越来越多的人正在关注糖尿病、糖尿病治疗药物和抗糖尿病药物市场。近年来，在糖尿病新药开发领域，从胰岛素的新剂型，到降糖药的新作用机制（如GLP-1类似物，DPP-IV 抑制剂和SGLT-2 抑制剂等），都取得了极大的进展。2014年9月礼来的度拉糖肽（Dulaglutide）获FDA批准，商品名Trulicity，从而为异常激烈的GLP-1受体激动剂市场锦上添花。

研发推动DPP-4抑制剂热浪

抗糖尿病治疗药物是全球研发的热点之一，呈现出你方唱罢我登场的态势。2013年美国FDA刚刚批准了日本武田公司研发的新型DPP-4抑制剂苯甲酸阿格列汀和Janssen-Cilag International 公司的钠/葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2） 抑制剂卡格列净（Invokana）后，2014年上半年美国FDA又批准了阿斯利康的SGLT2抑制剂达格列净（Forxig），以及勃林格殷格翰和礼来的SGLT2阻断剂Empagliflozin。随后葛兰素史克的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂阿必鲁泰注射液（Tanzeum）接着上市；可谓是好戏连台。

新药上市和刚性需求的双重拉动下，全球抗糖尿病治疗药物市场创下新高。据全球各跨国药业公司年报数据统计显示，2013年全球抗糖尿病治疗药物销售额达到了469亿美元的市场规模，同比上一年增长了10.62%，从而创下新高。其中二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂是快速发展的一类药物，2013年全球DPP-4抑制剂销售市场已达到了93.88亿美元，同比上一年增长了10.24%；成为一支新的降糖生力军。

在加快国内外医药市场接轨的形势下，自2009年至今，我国相继批准引进了全球新一代二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂类药物西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和西格列汀双胍等6个药物。DPP-4抑制剂是近年研发的一种新型口服降糖药，目前在临床使用越来越广泛，不同的DPP-4抑制剂在结构和药物代谢动力学上虽存在明显差异，但所有DPP-4抑制剂均显示出相近的降糖效果和良好的安全性，因此这一类药物也被越来越多地应用在降血糖临床治疗上。从而推动了国内糖尿病治疗市场的快速发展。

 

里程碑品种捷诺维

西格列汀（Sitagliptin）是新一代二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂口服药物，是默沙东开发成功的品种，2006年通过美国FDA批准上市，商品名Januvia。临床试验表明，二肽基肽酶Ⅳ是涉及2型糖尿病病理过程中的信号传导过程的药物，其作用机制能够增强胰岛样多肽（GIP）和胰高血糖素样肽片段（GLP）的活性，并能提高葡萄糖耐受水平。西格列汀可以单独使用，也可与其他常用的降糖药如二甲双胍、磺酰脲类等老药配伍使用。

2007年4月，西格列汀与二甲双胍的复方制剂（Janumet）在美国获得上市批准。目前，西他列汀及复方制剂已在全世界近百个国家批准使用。2009年9月国家食药监总局（CFDA）批准全球第一个DPP-4抑制剂，美国默沙东的西格列汀进入国内市场，商品名为捷诺维。2012年7月CFDA又批准了默沙东的西格列汀与二甲双胍的复方制剂在中国注册，商品名为捷诺达。

西格列汀是具有全新的作用机制，它能通过双重机制来获得降低血糖的作用，在抑制了肝糖原产生葡萄糖总量的同时它还能促进胰腺分泌更多的胰岛素。能减少体内胰高血糖素样肽-1的降解，从而延长其活性，使得胰岛素分泌增加及提高葡萄糖耐受水平。能够在人体血糖升高时控制其血糖水平。临床研究表明，西格列汀能使2/3的糖尿病患者的糖化血红蛋白控制在7％以下，从而减少肾功能衰竭和糖尿病足等并发症的发生。西格列汀单用或与其他口服降糖药联用均能有效控制血糖指数，可增强患者自身控制血糖的能力，同时没有体重增加和水肿等副作用。经过近几年的推广使用，全球性市场快速上扬。

据默沙东年报显示，2013年西格列汀及其西格列汀+二甲双胍复方制剂市场已达到了58.33亿美元，同比上一年增长了1.53%；其中单方制剂捷诺维主要受到美国新产品上市竞争销售的影响，有所下滑；而捷诺维在日本销量出现了上升，主要是由于产品进行了重新定价的结果。而复方制剂捷诺达在欧洲销售较好，带动了全球市场销售额上涨了10％，从而使西格列汀总体市场仍表现出增长的态势。

我国是全球糖尿病患者人数最多的国家，其中2型糖尿病患者占93%-95%。为此，中国糖尿病市场几乎成为跨国企业争相占领的“蓝海”。 自2010年西格列汀销售额进入样本医院统计数据库后，表现出直线增长的态势。数据显示，2013年国内16重点城市样本医院西格列汀用药金额已达到2980万元，同比上一年增长了50.30%，西格列汀的迅猛增长也将带动了二肽基肽酶Ⅳ抑制剂口服药物的临床使用。

 

接踵而至的佳维乐

合成药物的特点是在一类药物中首个产品问世后，接踵而来的是作用机制相近的药物将逐渐弹出。随着全球对于2型糖尿病（T2DM）的治疗策略和理念的转变，目前已由传统的通过改善胰岛素抵抗、促进胰岛素分泌或者延缓食物吸收等简单控制血糖，发展到糖尿病患者疾病风险系统综合管理，进入个体化治疗时代。

维格列汀是瑞士诺华制药公司研发的同属二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂。2007年9月28日维格列汀（Vildagliptin）获得欧盟委员会批准，商品名Galvus。首先在欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。2011年8月，诺华公司的维格列汀片获得CFDA的批准注册，商品名佳维乐。

维格列汀是具有选择性、竞争性、可逆DPP-4抑制剂。维格列汀通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，从而提高胰高血糖素样多肽1（GLP-l）浓度，使摄入体内的葡萄糖主要依赖胰高血糖素样多肽1（GLP1）和促胰岛素多肽（GIP）分解利用，达到维持体内葡萄糖浓度，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。据诺华公司财报显示，2013年全球维格列汀市场销售额为12亿美元，同比上一年增长了31.87%，佳维乐在全球上市6年间年平均增长率达到168.98%。

2012年诺华携手《中华内分泌代谢杂志》，共同启动了二肽基肽酶IV（DDP-4）学院项目，向基层医生推广DPP-4抑制剂在糖尿病中的应用经验，重点指出DPP-4抑制剂同时作用于胰岛α和β细胞，调节胰岛细胞功能，在强效降糖的同时，减少低血糖的发生，还可以保护胰岛细胞，延缓糖尿病的进展。诺华的佳维乐在国内上市3年间有了快速增长，2013年国内16重点城市样本医院佳维乐用药金额已达到760多万元，同比上一年增长了290%。

 

竞争者安立泽

DPP-4抑制剂沙格列汀（Saxagliptin）由美国百时美施贵宝和英国阿斯利康联合研发的又一个新的抗2型糖尿病新药。2009年7月31日获得FDA批准上市，商品名Onglyza。是继西格列汀在美国上市的第二种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，具有单药治疗和在二甲双胍控制不佳的基础上联合二甲双胍治疗的双适应症。沙格列汀很快在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的46个国家获得上市批准。2011年5月5日CFDA批准百时美施贵宝进口注册，商品名安立泽。

沙格列汀片可抑制DPP4酶，阻滞降解肠促胰岛素，从而增加并延长肠促胰岛素的作用。对DPP4酶的抑制使胰腺增加了胰岛素的分泌，降低了胰高血糖素的分泌。这些作用是葡萄糖依赖性的，可增强机体对食物的自然反应，降低餐前和餐后血糖水平。

2013年全球沙格列汀市场销售额为12.55亿美元，同比上一年增长了44.59%；其中美国百时美施贵宝占据了69.88%的比例，英国阿斯利康占据了30.12%的比例。沙格列汀虽然上市略晚，但由于其剂量小即可获得治疗效果，而得到了医生患者的青睐，2013年国内16重点城市样本医院沙格列汀用药金额已达到1317多万元，同比上一年增长了504%，在国内样本医院DPP-4抑制剂临床用药中是仅次于西格列汀，居于第二位的药物。

欧唐宁的代谢优势

2011年5月美国FDA宣布批准二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂利格列汀（Linagliptin）上市，商品名Ondero，由德国勃林格殷格翰公司和美国礼来公司共同销售。利格列汀单药治疗或与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮联合治疗2型糖尿病，可降低患者的糖化血红蛋白水平，更好地控制血糖。

2013年3月CFDA批准勃林格殷格翰公司的利格列汀进口注册，商品名欧唐宁（Trajenta）。2013年国内16重点城市样本医院欧唐宁用药金额为4.22万元。多数患有分泌代谢疾病的中老年人，同时伴有高血压、高血脂和高血糖症。长期控制不良导致肾脏受损，肾丝球过滤率也会随着年龄增加而衰退，肾脏的代谢功能变差后，容易累积残留药物，如未察觉而继续处方其它DPP-4抑制剂，导致体内药物浓度过高，引发严重的不良后果。利格列汀的特点是不经过肾脏代谢，是目前适用于肾脏受损的2型糖尿病患者的首个DPP-4抑制剂。适用于不同程度肾功能损害及老年患者，从而扩大了用药人群范围，提高了患者用药的依从性。

尼欣那不遗余力 阿格列汀（Alogliptin）是日本武田研发的一种DPP-IV抑制剂。早在2010年4月，阿格列汀已在日本被批准用于治疗2型糖尿病，商品名Nesina。2011年7月阿格列汀与吡格列酮的复方制剂也被批准该适应证，商品名Liovel。据《新英格兰医学杂志》的EXAMINE研究则显示，阿格列汀不会升高2型糖尿病患者的心血管疾病风险，在帮助糖尿病患者实现强效降糖的同时，提供了心血管安全的基石。随后长达3年间的历程，武田公司经过艰苦卓绝的努力，2013年1月25日美国FDA批准阿格列汀上市；而阿格列汀与吡格列酮的复方制剂受到吡格列酮相关致癌风险的暴光，预计将是难产了。 在原研厂商前期工作的铺垫下，阿格列汀在中国上市较快。据报道2013年4月赛诺菲安万特公司与日本武田就联合推广阿格列汀达成协议，以确保阿格列汀在获批后能够尽快上市掘金。2013年7月CFDA颁发了阿格列汀的进口注册批文，商品名为尼欣那。在2013年中华医学会糖尿病学分会第十七次全国学术会议期间，武田（中国）和赛诺菲（中国）宣布阿格列汀正式在中国上市。据报道由于阿格列汀的基本专利未能获得专利权，对于国内企业来说可能是一个很好的机会，在武田进行进口申请前，合肥立方制药股份已开始抢仿工作。正大天晴药业也已提交了阿格列汀临床试验申请。