儿童系统性红斑狼疮诊疗建议

中华医学会儿科学分会免疫学组、《中华儿科杂志》编辑委员会于2011年7月在充分循证的基础上共同组织制定了“儿童系统性红斑狼疮诊疗建议”，发表于《中华儿科杂志))2011年第49卷第506-514页，并于同期发表了针对此建议诊断部分的解读(《巾华儿科杂志》2011年第49卷第515—518页)。现就此建议的治疗部分进行解读以及补充说明，希望能为儿童系统性红斑狼疮(SLE)的治疗提供参考。

一、治疗

关于儿童SLE的治疗，补充强调SLE为一多系统损害的疾病，其治疗需要以儿童风湿免疫科医师为主的多个儿科学亚专科医师的密切合作，例如SLE的系统损害以肾脏为主时，应由儿童肾脏病医师行肾穿刺活检，明确病理类型以选择适当的治疗药物；合并肺间质损害或肺动脉高压时，应由儿童呼吸科或心血管科医师共同参与制定治疗措施，必要时行肺穿刺活检或心导管检查；神经精神性狼疮(NPSLE)的治疗也应有儿童神经／精神科医师进行专业用药方面的指导；一个理想的儿童SLE的治疗团队还应有护理、药学以及社会学等专业人员的参与。

1．治疗方案的选择：
在根据“建议”中所述依病情轻重选择治疗方案的基础上，还应该充分考虑儿童SLE患者多处于生长发育第二个高峰的青春期，应尽量选择对其生长发育影响最小的治疗方案以提高SLE患儿的生活质量。例如对青春期(特别是男童)的治疗，应与家长和患儿充分交代和讨论环磷酰胺(CTX)的性腺损伤问题，欧洲已有学者提出在儿童SLE的诱导缓解方案中口服霉酚酸酯(MMF)可以作为与CTX等同位置的选择之一，成人较大样本的研究表明在SLE诱导缓解治疗中MMF有不低于CTX的作用。

2．糖皮质激素：
由于SLE常需要长期糖皮质激素维持治疗，在应用中应尽可能将其不良反应降到最低，密切注意监测血压、眼压以及血糖等指标，尽可能早的将其剂量减少到较小剂量维持，同时应注意避免应用对下丘脑一垂体·肾上腺轴抑制作用较大的药物，如地塞米松等长效或超长效的糖皮质激素，以防止肾上腺皮质功能不全的发生；在减药过程中如果病情不稳定，可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂；甲泼尼龙冲击时，强调缓慢静脉注射60min以上，并应行心电监护，为避免发生严重的不良反应，近年来笔者单位采用最大剂量不超过500mg／次的方案，也取得了较好的效果，但其优劣有待于进一步观察。

3．羟氯喹(I-ICQ)：
虽然HCQ为经典老药，但其再次引起关注是源于2007年“Lancet”杂志推荐为SLE的基础治疗，而且2008年的欧洲风湿病联盟(EULAR)专家共识推荐为SLE的主要治疗药物。目前认为对于，SLE患者如果没有禁忌均应在开始治疗时即同时加用HCQ，最近的研究也表明其对孕妇和胎儿是安全的，故可用于妊娠期间SLE的维持治疗。

4．其他免疫抑制剂：
首先，儿童单纯皮肤或者轻症狼疮相对少见，所以单独选用非甾体类抗炎药物(NSAIDs)、HCQ以及甲氨蝶呤治疗的机会不多。CTX能有效的缓解病情、阻止和逆转病变的进展，改善远期预后，但其潜在的感染、继发性肿瘤以及卵巢功能衰竭常常使患儿或家长拒绝使用，有专家强烈推荐应用前应与生殖内分泌专家商讨H。但是最近也有研究表明与成人比较，儿童发生以上严重不良反应的情况并没有增加，而且卵巢衰竭在年长的成人中更多见(大于32岁)，应用期间孕酮水平的减少可能与疾病本身有关。硫唑嘌呤(AZA)曾作为SLE维持治疗的首选药物，但其严重的不良反应限制了应用，并且随着近年来新型免疫抑制剂的出现，对AZA的安全性和有效性提出了新的挑战；有研究表明环孢素A(CsA)对防止增生性l肾炎的复发与AZA联合糖皮质激素治疗具有相同的效果。来氟米特为一新型的合成类免疫抑制剂，最近成人多中心随机对照研究显示，来氟米特联合糖皮质激素治疗增生性狼疮肾炎有很好的疗效，并且其药效和安全性与CTX类似，能够显著缓解患者的临床症状、改善狼疮活动指标和肾脏病理改变。

另外应该充分注意各种药物的不良反应，例如长期的激素治疗对儿童生理和心理发育均有很大的影响，包括肥胖、紫纹和多毛、生长迟缓以及青春期延迟等；CsA用药过程中如果血清肌酐较用药前升高30％以上，需要减量或停药；由于I-ICQ对心脏的毒副作用，禁用于有心脏病史者、特别是心动过缓或有传导阻滞者。另外在儿童SLE的药物治疗方面，不得不提到的是关于以上各种免疫抑制剂的适应证问题(即off-lab|e问题)，因为许多免疫抑制剂的说明书中的适应证并不包括SLE，所以在临床应用中应列举有力的循证医学依据，充分向家属或患者交代药物应用的必要性并签署知情同意书。

5．生物制剂：
由于自身免疫性B淋巴细胞在SLE发病中的重要作用，近年来清除B淋巴细胞的生物治疗取得了很好的疗效。B细胞清除的定义为治疗后B细胞少于外周血淋巴细胞的1％或计数<5个/μl。除了目前应用的抗CD20分子的利妥昔单抗以外，其他一些药物也已在国外上市或者正在进行临床试验，例如作用于CD22分子的依帕珠单抗(Epratuzumab)、抗B细胞活化因子(BAFF)的贝利木单抗(Belimumab)和抗BAFF和增殖诱导配体(APRIL)的阿塞西普(Atacicept)等。另外还有其他一些生物制剂，也已有初步研究可以用于SLE的治疗，包括多种细胞因子的抗体如毒性T淋巴细胞抗原融合蛋白(CTLA-4Ig)阿巴西普(Abatacept)，以及最近开发的脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂和Janus激酶(Jak)抑制剂等，但是由于篇幅所限而且以上药物在儿童SLE治疗中的作用尚需要更长时间的探索，所以建议中未对此部分内容进行详细阐述。

6．NPSLE的治疗：
NPSLE是影响SLE患儿总体预后非常重要的因素。其治疗的关键是对所有SLE患儿进行全面系统的评估，早期识别相关的症状和体征，按照美国风湿病学会(ACR)的诊断标准并结合相应的辅助检查及时作出诊断。对于有严重神经精神症状如全面性癫痢发作、急性精神错乱状态、情感障碍和精神病，应给予大剂量激素冲击，同时应用CTX，仅用激素而不用免疫抑制剂治疗，通常会导致预后不良。伴有抗磷脂抗体综合征(APS)或出现脱髓鞘综合征、横断性脊髓炎、昏迷、惊厥和认知障碍，且抗心磷脂抗体(ACL)阳性者，应给予抗凝治疗。另外为了改善NPSLE患儿的生存质量，目前强调非药物的心理治疗在缓解患儿精神心理症状中的重要性。

7．狼疮性l肾炎的治疗：
狼疮性肾炎的治疗也直接影响着狼疮患儿的预后，所以一直是各个风湿病学会和肾脏病学会非常关注的问题，中华医学会儿科学分会肾脏病学组早在2010年就制定了狼疮性肾炎的诊断治疗指南，今年ACR和改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)分别制定或更新了狼疮性肾炎的治疗或管理建议，因为以上各指南均可参考，鉴于篇幅所限，本建议中未对此部分内容做过多阐述。各指南或建议均以2003年国际肾脏病学会／肾脏病理学会(ISN／RPS)病理分类系统为基础，总的治疗原则相似，均建议根据不同的病理类型选择治疗方案，另外还建议对所有狼疮性肾炎均加用HCQ为基础治疗。ACR还提出了狼疮性肾炎肾穿刺活检的指征(表1)。

二、并发症的防治
随着SLE生存率的提高，对其长期并发症的研究成为最近的研究热点，但是由于篇幅有限“建议”中未能对此部分内容进行详细阐述，故在此补充。影响儿童SLE生理心理健康的重要并发症包括：骨质疏松(20％)、骨量减少(35％)、未成熟性腺早衰(30％)、亚临床冠心病(16％)、终末期肾病(20％)、健康相关的生活质量下降(40％)。

1．骨质疏松的预防：
糖皮质激素和SLE疾病本身会增加骨质疏松的危险，而且青少年期骨密度尤为重要，因此早期关注儿童和青少年SLE患者的骨骼健康非常重要。

一项70例儿童SLE的研究表明存在明显的骨密度减低，儿童SLE37．5％存在骨量减少(骨密度减低)，20％有骨质疏松，原因可能是由于：慢性炎症、青春期延迟、持续的激素治疗、以及接受阳光照射减少。除激素以外，治疗SLE的其他常用药物也可以影响骨量，包括CsA、他克莫司、甲氨蝶呤、襻利尿剂以及NPSLE治疗中使用的长效抗惊厥药物和抗抑郁药。ACR早在2001年发布了激素诱导的骨质疏松症(GIOP)的诊治指南，并且于2010年进行了更新，指出对于接受任何时间糖皮质激素治疗的患者，无论使用激素的剂量大小，均应添加1200～1500mg／d的元素钙，同时补充维生素D800～1000 U／d以达到血清25一OH一维生素D，的治疗水平。最近Dunlap和RudenkoⅢ。建议治疗水平的维生素D浓度为30—40ng／ml。当存在严重的骨质疏松时，可以考虑使用双磷酸盐类药物，但是对于长期应用该类药物的副作用不是很明确，且药物会对胎儿产生潜在影响，因此在使用双磷酸盐类药物治疗之前应获得患者的知情同意。由于骨密度仍然是评价骨强度的定量评价指标，所以建议每年进行一次骨密度测定以评估患儿的骨密度变化，并且鼓励患儿进行负重训练以保持正常的骨密度。

2．股骨头坏死：
大约5％到10％的儿童SLE患者会发展为无菌性股骨头坏死，如行MRI检查则异常率可达40％。典型的无菌性骨坏死通常发生在大负重骨(最常见的是股骨和胫骨)。在一般情况下，股骨头缺血性坏死与长期、高剂量类固醇治疗有关。但由于其也可出现在标准治疗，甚至类固醇激素治疗刚刚开始的最初几个星期内，推测其发生更可能与疾病本身的活动有关拉。所以建议对有可疑症状的患者应行MRI检查，一旦确定诊断后应联合物理康复、中医以及骨科等的医师，积极采取综合治疗以减少致残，提高患者生活质量。

3．肺动脉高压：
肺动脉高压(PAH)也是严重影响SLE患儿预后甚至导致死亡的重要原因之一，尽早识别、明确诊断并给予有效的治疗对改善SLE患儿的病情和预后、提高生活质量、降低死亡率非常重要。多普勒超声心动图是目前用于筛查PAH的常用方法，成人推荐诊断PAH的标准为肺动脉压>140mmHg(1mmHg=0．133kPa)，相当于三尖瓣反流速率>3．0m／s[303。对存在PAH的儿童SLE患者应进行心电图、胸片、血气分析、胸部高分辨CT以及肺功能的检查，并根据病情选择右心导管检查以明确有心室和肺动脉的血流动力学参数，同时应参考WHO标准评价患者右心功能情况，以及行6min步行距离(6MWT)评价患者活动耐量，美国胸科医师协会(ACCP)推荐对所有风湿病的患者在确立诊断后至少4年内应每半年行一次超声心动图和肺功能检查。积极控制疾病活动对于SLE合并PAH的治疗非常重要，传统治疗措施包括利尿剂、地高辛、吸氧和抗凝治疗，新的特异性药物包括5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、前列环素及其类似物和内皮素受体拮抗剂。

4．动脉粥样硬化：
动脉粥样硬化作为影响儿童SLE预后的并发症之一，越来越受到儿童风湿病学界的重视。16％的儿童SLE存在亚临床的心肌灌注不足。儿章期发病的SLE有8％在青壮年发生急性心肌梗死。儿童SLE早期出现动脉粥样硬化的危险因素包括：同型半胱氨酸水平升高、高胰岛素血症、高血压、肾病范围的蛋白尿、血脂异常(LDL和氧化的LDL升高)、动脉血管炎、免疫复合物介导的细胞损伤、抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、CD40一CD40配体水平上调、以及激素引起的肥胖。所以对儿童SLE患者也应控制和避免导致动脉粥样硬化的各种危险因素，包括饮食和锻炼控制体重、避免吸烟、降低血压和蛋白尿、饮食控制必要时他汀类药物降低血脂，同时定期进行超声检查以监测颈动脉内膜厚度。

5．性腺损伤：
青春期延迟可见于11％的SLE儿童，可能与药物的影响和慢性疾病本身的下丘脑功能异常有关。虽然未成熟卵巢衰竭很少见，但30％年轻女性，特别是接受CTX累积剂量达21g者可有严重的卵巢功能降低。青春期男性较女性有更高的不孕危险，化疗前储存其配子已经成为此部分人群广泛接受和应用的保存生育能力的方法。

三、随访
随访对于维持SLE的长期缓解和改善预后非常重要。在随访过程中，首先应进行疾病活动度的评估，具体方法如“建议”中所述。另外每年进行一次器官损伤程度的评估(包括整体和特定器官)也为SLE治疗的目标之一，EULAR推荐应用SLE国际合作组(SLICC)／ACR损伤指数来评估SLE患者不可逆的器官损伤(慢性损伤)，并且最近逐渐完善了评估标准，建议应用估算的肾小球滤过率(eGFR)作为狼疮性肾炎的研究终点指标，因为其比单纯的血清肌酐水平具有更高的可信度。

准确客观的评价治疗反应在随访过程中也非常重要，最近儿童风湿病国际试验组织(PRINTO)对SLE疗效评价体系及缓解的临床定义进行了完善和验证：即5个核心评价指标(表2)中有任何2项缓解大于50％，恶化超过30％的指标小于1个，有助于帮助医师客观评价SLE患儿对治疗的反应性。

鉴于脏器损伤特别是肾脏和神经系统对SLE患者预后的重要性，在随访过程中要特别注意对其相应临床表现的监测，EULAR在对成人SLE患者的监测建议中指出：如已有明确肾脏受累者，应至少每3个月1次常规检测尿蛋白／肌酐比值和免疫学指标，包括补体c3、C4、dsDNA、尿沉渣和血压监测并坚持2～3年；如已有明确慢性肾脏受累者(eGFR<60ml或24 h尿蛋白定量持续高于0．5 g)，则应严格按照肾脏病专科对慢性肾脏病的指南进行监测Ⅲ!。与成人相同，肾脏预后不良的因素包括：肾脏病理显示慢性病变、肾功能不全、高血压、弥漫增殖性肾小球肾炎和肾病水平的蛋白尿。

在随访过程中对于实验室指标的监测，EULAR建议在诊断初期应该进行抗核抗体(ANA)、dsDNA、抗SSA／SSB／RNP／Sm抗体、抗磷脂抗体以及补体的检查，有疾病活动时应复查dsDNA和补体，如果抗磷脂抗体阳性，应在其手术、器官移植、妊娠、雌激素替代治疗以及新发神经系统和血管事件时进行复查；稳定期的患者每6～12个月随访一次血常规、红细胞沉降率、CRP、血清白蛋白、血肌酐(或eGFR)、尿常规和尿蛋白／肌酐比值；如果患者应用特殊药物则需根据不同药物的不良反应进行相应的监测。

另外对于活动期的患者应根据受累脏器的情况、治疗方案的选择以及治疗反应等多种因素安排随访，应特别重视对一些严重影响患儿生活质量方面的问题或并发症进行随访，包括：慢性病对患儿心理的影响、生长缓慢、南于疾病和治疗引起的外表的变化、性腺损伤和生育问题、可能影响患儿学习能力和认知功能的因素等。

四、其他
由于篇幅的限制，“建议”中未对SLE时的免疫接种问题进行讨论，实际上这也是儿童SLE患儿临床治疗中经常遇到并且使大多数儿科医生非常困惑的问题。由于感染为SLE死亡的首要原因，目前国际上的共识是对有发生相关感染危险的风湿病患者，提倡应用接种疫苗这种最经济有效的方式来预防感染，降低风湿病患者的感染相关的死亡率。特别是在治疗前为了防止免疫抑制治疗后发生严重感染，应进行适当的预防接种，例如肺炎链球菌疫苗。

鉴于有报告自身免疫病的发生和疾病的复发与疫苗的接种有关，所以临床医师也担心疫苗接种会导致SLE的复发或活动。但是有研究表明疫苗接种多与器官特异性自身免疫病有关，而引起系统性自身免疫病如SLE则很少见。相关的研究表明SLE患者进行死疫苗的预防接种是安全和有效的，但是疫苗的应答水平低于健康人，所以英国风湿病学会推荐风湿病患者接种非活性疫苗后，应该检测相应的保护性抗体，如果低于保护水平则应该在3个月后重复。美国儿科学会(AAP)和EULAR也建议：对所有SLE的患儿均应建议与年龄相应的常规疫苗接种，包括每年一次的流感疫苗、肺炎疫苗以及脑膜炎疫苗，同时建议对于长期服用泼尼松剂量>2mg／(kg·d)(或体重10 kg以上儿童泼尼松剂量>20mg／d)的患儿应避免减毒活疫苗的接种，直到停用激素至少1个月以上。