复杂疾病的miRNA/TF调控网络研究

miRNA是一种长约22nt的单链的内源性非编码RNA，它在真核生物中广泛存在。miRNA作为后转录调控的重要元件，它通过降解靶基因mRNA或者抑制其翻译成蛋白质影响其表达。人类基因组中大约三分之一的基因可能受到miRNA调节并且其表达具有时空、组织特异性。通过对靶基因表达的精确调节，对于细胞的增殖、分化、凋亡和发育等生物学过程具有重要的作用。在人类复杂疾病的研究中表明，miRNA在大量的疾病中存在着差异表达现象。将miRNA作为生物学标记应用于疾病诊断、疾病亚型分类、生存期预测、药物敏感性分析等已经成为可能。<br>　　本文应用系统生物学的方法，整合多...

miRNA是一种长约22nt的单链的内源性非编码RNA，它在真核生物中广泛存在。miRNA作为后转录调控的重要元件，它通过降解靶基因mRNA或者抑制其翻译成蛋白质影响其表达。人类基因组中大约三分之一的基因可能受到miRNA调节并且其表达具有时空、组织特异性。通过对靶基因表达的精确调节，对于细胞的增殖、分化、凋亡和发育等生物学过程具有重要的作用。在人类复杂疾病的研究中表明，miRNA在大量的疾病中存在着差异表达现象。将miRNA作为生物学标记应用于疾病诊断、疾病亚型分类、生存期预测、药物敏感性分析等已经成为可能。
　　本文应用系统生物学的方法，整合多层面的调控关系数据和疾病信息，研究生物体内复杂疾病背景下的miRNA/TF调控网络。第一种调控网络是miRNA和转录因子之间的相互调节，这些调控元件之间通过调控信号的传递从而影响疾病的发生。第二种调控网络是miRNA和miRNA协同调控网络，miRNA之间共同调控着子通路，从而导致疾病的发生。
　　在第一种调控网络中，我们在传统的调控网络基础上增加了miRNA和转录因子的互相调控，构建了miRNA/TF调控网络，并对网络中的调控子进行了疾病注释。我们分析了网络中调控子的拓扑特征，发现与疾病密切相关的转录因子或者是miRNA拥有更高的度和介数，它们参与了更多的调控信号传递。我们对广度优先搜索算法进行了改进，从而在网络中挖掘调控级联信号通路，定义了clustar对调控通路进行整合。发现疾病相关的调控子更倾向位于调控链的中上游。通过筛选疾病注释率高的调控链，研究挖掘潜在的疾病相关的调控子。最终我们构建了一个界面友好的服务平台，研究人员可以通过miRNA、转录因子、疾病对感兴趣的调控级联信号通路进行查询。
　　在第二种调控网络中，我们整合了多个miRNA靶基因预测算法，通过subpathwayMiner构建了miRNA与其靶基因显著富集的子通路的关系。并且通过累计超几何分布检验，寻找miRNA显著协同调控子通路，构建了miRNA-miRNA协同调控网络，并且对miRNA进行了疾病注释。随机结果表明miRNA的协同调控现象是广泛存在的，真实网络节点数和网络的规模远远高于随机网络。我们利用CFinder进行网络模块挖掘，发现与疾病高度相关的miRNAclique，预测潜在的疾病miRNA。

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