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随着 2015 年诺贝尔生理医学奖公布日期的临近，全世界科研工作者的目光再次汇聚到瑞典首都斯德哥尔摩的卡罗琳医学院。今年有哪些领域的研究会得到诺贝尔奖的青睐？不妨让我们大胆地预测一下！ 什么研究有可能获诺贝尔奖？ 诺贝尔生理学或医学委员会秘书长 G?ran K. Hansson 曾在关于诺奖解答中提到： 我们生活在一个「大发现」时代，有许多伟大的发现获得诺奖提名，但最大的难题在于，怎么从众多高度符合条件的候选者中做出选择。最终获奖者应具有改变生理学或医学经典的发现，改变我们对于生命理解的发现或相关的医学尝试，是颠覆性、概念性和革命性的研究发现。 在对年度诺贝尔生理学或医学奖的预测中，汤森路透发布的「引文桂冠奖」、素有美国诺贝尔奖之称的的拉斯克奖以及被誉为「诺贝尔预备奖」的盖尔德纳国际奖等奖项获得者，都是呼声较高的诺贝尔奖候选者，事实也证明很多获得以上奖项的科学家，最终得到了诺贝尔奖的青睐和认可。 肿瘤的免疫治疗或是最热门领域之一 本年度诺贝尔生理学或医学奖的最大热门领域之一是肿瘤的免疫治疗。 根据世界卫生组织发布的《全球癌症报告 2014》，全球癌症负担正在以惊人的速度加重，平均每 8 个死亡病例中就有 1 人死于癌症，肺癌、肝癌、胃癌的致死率排在前列。 据《报告》预测，全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，将由 2012 年的 1400 万人，逐年递增至 2025 年的 1900 万人，到 2035 年将可能达到 2400 万人，即 20 年时间将增加近五成。癌症发病率的急剧上升，促使全球的科学家们致力于各种抗癌疗法的研究。 近些年，肿瘤的免疫治疗是继手术、放疗和化疗等传统手段及靶向治疗后，对生命科学和人类健康的一个革命性进展。 美国《科学》杂志在 2013 年曾把肿瘤免疫治疗推为当年最大的科学突破。有不少业内人士认为，这一领域极有可能获得今年的的诺贝尔生理学或医学奖。 最热门人选都有谁？ 这个领域的最大热门人选应该是美国德州大学 James Allison、日本京都大学 Tasuku Honjo 和日本大阪大学的 Shimon Sakaguchi。 其中，肿瘤的免疫疗法涉及细胞治疗（CAR-T 等）、免疫检查点抑制（Anti-CTLA-4、Anti-PD-1/PD-L1 等）以及癌症疫苗的研发。而 CTLA-4，PD-1，Car-T 等肿瘤免疫机制的突破，给肿瘤的治疗带来划时代的变化。 T 淋巴细胞作为免疫细胞的一种，在帮助机体杀伤肿瘤细胞方面发挥重要作用。CTLA-4 和 PD-1 如今被称为免疫检查点受体，是 T 淋巴细胞表面最受瞩目的两个受体分子。 其中，美国德州大学安德森癌症中心 James Allison 和日本由京都大学著名免疫学家 Tasuku Honjo 分别因为在 CTLA4 和 PD-1 方面的工作，极有可能被授予诺贝尔生理学或医学奖。 CTLA-4 是 James Allison 于 1995 年发现的 T 细胞表面一种抑制性受体，其研究证明通过阻断 CTLA-4 的信号通路，大大增强了 T 细胞针对肿瘤的攻击力，并通过制备阻断 CTLA-4 活性的抗体，在动物水平证明 CTLA-4 抗体可以排除小鼠体内数种肿瘤。 而后以 Allison 的发现为基石，经过多年努力，2011 年基于 CTLA-4 的单克隆抗体药物已被 FDA 批准上市用于治疗黑色素瘤，使得恶性黑色素瘤患者生存期从不足 1 年延长到 10 年，帮助挽救了无数癌症患者生命。 事实上，Allison 的成果已经受到了多项大奖的认可，并获得 2014 年生命科学突破奖、第 9 届圣. 乔奇癌症研究创新成就奖、2014 年盖尔德纳国际奖、2014 路易莎. 格罗斯. 霍维茨奖以及具有「东方诺贝尔奖」美誉的唐奖。 引用 2013 年圣. 乔奇癌症研究创新成就奖获得者 Alax Matter 的话：「免疫疗法已深入人心，并扭转了过去人们对治疗癌症的看法。Allison 的工作极其重要，是癌症治疗的一个转折点。」 正是基于 CTLA-4 的研究成果，科学家发现了更多的免疫治疗靶点，包括现在最热门的 PD-1 分子。 PD-1 是日本京都大学客座教授著名免疫学家 Tasuku Honjo 在 1992 年发现的，随后并证明了 PD-1 是 T 细胞上的抑制受体。后来经 Tasuku Honjo 实验室和其他实验室证实，此 PD-1 分子在肿瘤逃逸机制中发挥关键作用，并以此研发了此受体的阻断剂用于治疗肿瘤。 数种抗 PD-1 的抗体已由美国 FDA 核准为治疗癌症的试验用新药。其中一株抗体经临床试验证实，对于非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤和肾细胞癌患者是完全有反应或是出现部分反应，且预期将于 2015 年核准上市，用以治疗非小细胞肺癌; 有专家预言 PD-1 及 PD-L1 阻断剂具有很大潜力，尤其是在肺癌治疗方面具有广泛前景。 值得一提的是，使用抗 CTLA-4 抗体和抗 PD-1 抗体的组合来治疗癌症，已经证实能显著延长病患生命，而免疫治疗的联合用药也是未来的一个重点方向。基于在 PD-1 领域所做的贡献，Tasuku Honjo 于 2012 年荣获德国医学最高奖罗伯·柯霍奖的' 科霍奖'，被誉为' 最接近诺贝尔奖的日本人之一'，并于 2014 年和 James Allison 共同获得唐奖生技医药奖。 此外，日本著名免疫学家 Shimon Sakaguchi 是另一位极有可能参与分享本年度诺贝尔生理学或医学奖的学者。 Shimon Sakaguchi 在 1995 年发现了调节性 T 细胞，随后，他对调节性 T 细胞在免疫系统中的作用，以及在肿瘤和自身免疫病治疗中的应用做了大量工作，并因此获得了 2015 年盖尔德纳国际奖。越来越多的证据表明，调节性 T 细胞对于保持机体的免疫耐受起着不可或缺的作用，它们在肿瘤中也大量存在，并高度表达 CTLA4。 而且，James Allison 最新研究发现 CTLA4 抗体除了阻断 CTLA4 和其配体 CD80/CD86 的结合外，可能通过去除调节性 T 细胞进而增强肿瘤免疫，这同样说明调节性 T 细胞在肿瘤免疫中的重要作用及治疗价值。但 Shimon Sakaguchi 也有可能和其他学者因发现调节性 T 细胞而另外获奖。 现在正逢癌症治疗史上最令人兴奋的时期，James Allison 等的工作促使大家从免疫治疗角度寻求新的突破，同时也让许多难以治疗的癌症看到了新的曙光。 目前，肿瘤免疫治疗取得了一系列突破性的进展，不管 James Allison 等能否获得今年的诺贝尔生理学或医学奖，免疫疗法在未来都将有可能彻底改变癌症的治疗现状，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。 |
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