| 【摘要】：1研究目的 大蒜(Allium Sativuml)为百合科葱属的多年生草本植物的地下鳞茎,含有丰富的蛋白质、氨基酸、维生素、脂肪、多糖和矿物质。在日常生活中作为一种调味类蔬菜使用。在中国、印度、日本和埃及,都有将大蒜药用的记载,许多国家和民族都积累了用大蒜来防病治病、延年益寿的丰富经验。因此,大蒜古老的药用传统使它成为一种民间医药、替代或补充药物。随着对大蒜研究的不断深入及大蒜制剂的不断研制和开发,大蒜的药理作用日益受到国内外学者的关注,近代研究发现,大蒜除传统的“清热解毒、消炎杀菌”作用外,还具有抗血栓形成、抗血小板凝集、降血脂、扩血管以及抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖等效应。大蒜的药理作用机制正被现代科学技术证明,大蒜的预防与治疗试验虽处于早期阶段,但有许多研究显示大蒜具有潜在的药理作用。 氯吡格雷(clopidogrel)属噻吩并吡啶类药物,是一个前体药物,本身不具有药理活性,在肝脏经细胞色素P450酶代谢转化为活性代谢产物,与血小板二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12的半胱氨酸残基形成二硫键,不可逆阻断ADP与其受体的结合,阻断了ADP对腺苷酸环化酶的抑制,促进腺苷酸环化酶依赖的前列腺素E1刺激的扩血管物质激活磷酸蛋白的磷酸化,抑制纤维蛋白原受体GPIIb/IIIa活化,从而抑制血小板聚集。 在服用常规剂量氯吡咯雷后,一般将生化上不能抑制ADP诱导的血小板聚集、临床心血管事件反复发作定义为氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗与细胞色素P4503A4的代谢活性相关。发现血小板聚集功能和CYP3A4活性呈明显负相关。合并用药抑制CYP3A4或以CYP3A4为底物的药物均可阻滞氯吡格雷生物转型形成活性代谢物。长期食用大蒜可能对肝脏药物代谢酶P450活性产生诱导或抑制效应,从而引起自身或其他合用药物代谢的改变和导致药物相互作用的发生。本文从药效学和药动学两方面对大蒜与氯吡格雷的药物相互作用进行探讨,为临床合理用药提供理论依据。 2研究方法 2.1大蒜与氯吡格雷药理作用研究 取NIH小鼠160只,体重(18-22g),随机分为8组,每组各20(雌雄各10只)只,即正常对照组,大蒜低剂组,大蒜中剂组,大蒜高剂组,氯吡格雷组,大蒜低剂加氯吡格雷组,大蒜中剂加氯吡格雷组,大蒜高剂加氯吡格雷组。灌胃给药两个星期后测定小鼠出、凝血时间。取SD大鼠分组按不同方案给药,分别测定血小板聚集率,大鼠体内对氧磷脂酶-Ⅰ活性和血常规。 2.2大蒜对氯吡格雷药动学的影响 建立LC-MS/MS法测定体内氯吡格雷的方法,对血浆中氯吡格雷及其活性代谢产物含量进行测定。研究灌胃给药大蒜提取物两个星期对氯吡格雷在大鼠体内药动学参数的影响。 2.3大蒜对细胞色素酶P450酶活性的影响 建立LC-MS/MS法测定体内咪达唑仑的方法,以咪达唑仑为探针药物,研究灌胃给药大蒜提取物两个星期对咪达唑仑在大鼠体内药动学参数的影响。根据咪达唑仑药动学参数的变化判断大蒜提取物对细胞色素P450酶的诱导或抑制作用。大鼠灌胃给药大蒜提取物两个星期,取肝、十二指肠和肾,Western-blot测定CYP3A蛋白的表达。 3结果与结论 3.1大蒜提取物可以延长小鼠的出、凝血时间,大蒜与氯吡格雷合用可以增强氯吡格雷的抗凝血作用,大鼠灌胃给药大蒜提取物两个星期,发现大蒜提取物有一定的抗血小板聚集作用,与氯吡格雷合用可以显著提高氯吡格雷的抗血小板聚集作用。大蒜与氯吡格雷合用对血常规无影响。 3.2大蒜提取物可以改变氯吡格雷在大鼠体内的药动学参数,提高氯吡格雷的生物利用度。与正常对照组比,单次给药氯吡格雷和多次给药氯吡格雷大蒜组大鼠体内氯吡格雷及其活性代谢产物最大血药浓度Cmax和药-时曲线下面积AUC0→∞都明显增大。 3.3灌胃给药大蒜提取物两个星期可以显著增加咪达唑仑在大鼠体内的生物利用度,实验表明大蒜提取物可以诱导大鼠体内的CYP3A酶,Western-blot测定CYP3A蛋白结果进一步表明灌胃给药大蒜提取物两个星期可以诱导大鼠体内CYP3A蛋白的表达。 |
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