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本文作者为xiaospring 局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是一种临床常见的肾小球疾病。我们认识这种疾病大多数是在原发性肾小球疾病的相关章节中，这也可能导致我们认识上的一些偏差。事实上，和IgA肾病，膜性肾病等类似，FSGS这个诊断不光用于原发性肾小球疾病，还可见于很多其他情况。FSGS是一个病理形态学诊断名词，更多的应该是用于描述一种情况，而不是用于代替某种疾病。 所谓「局灶」，即指病变仅累及部分肾小球而不是全部肾小球；所谓「节段」，即指病变仅累及毛细血管攀的部分节段，而非全球性病变。 这也提示我们在诊断为FSGS之后，还不能停下脚步，因为我们可能还没有接触到最后的谜底。本文主要对FSGS进行简单介绍，欢迎指正。 FSGS在不同人种的发病率各不相同。相对来说，国内的发病率低于国外。FSGS是黑人肾病综合征的最常见病理类型（>50%），远高于白人（约20%）。国内南京军区总院一组约20年（1979-2000）共7059例原发性肾小球病理资料提示FSGS仅占5.82%，北京大学第一医院12年（1990-2001）共2927例肾活检病理结果中特发性FSGS仅65例（2.2%），中山大学附属第一医院统计了1988-2005年共7546例肾穿刺标本，FSGS占原发性肾小球疾病的7.02%，占原发性肾病综合征的6.33%。 可以看到国内外的发病率差别还是很明显的，国内发病率较低，一般<10%，不知道是不是正因为如此，国外对这个疾病的研究远超国内。有意思的是，上海瑞金医院1997-2008年的肾脏病理数据表明3747例原发性肾小球疾病中，FSGS占26.93%，远远高于既往报道的结果，而且近年来FSGS的发病率逐年上升，美国的FSGS发病率在20年内增加了2-3倍，国内中山一院的数据也说明FSGS的发病率有所增加，但北大一院的数据表明FSGS在肾活检标本的比例呈下降趋势，在原发性肾病水平蛋白尿患者中的比例则无明显变化。 这些数据的差别，一方面和样本大小、偏差等有关，另外就是和不同地区、不同时期对FSGS的认识深浅不一、诊断标准的变迁、病理切片的好坏等都密切相关。因此，单纯的拿数据来比较有时比较不靠谱。北大的做法相对可取，即根据目前的标准，再回头审视过去的标准，该剔除的剔除，该纳入的纳入..就是这样一来工作量就很大了。 按KDIGO的分类，FSGS分为特发性和继发性，个人感觉更应该把和遗传相关的单独列出来。继发性FSGS和原发病有关，遗传性FSGS和基因突变等有关，至于特发性，大家都知道，那就是目前尚不清楚，要不然也不会叫特发性了。
一些病毒感染也会导致FSGS，确定有关的2个病毒是HIV和细小病毒B19。 药物是FSGS的一个重要病因，常见的药物包括：海洛因、α-干扰素、锂、氨羟二磷酸二钠/阿伦磷酸钠、促合成激素。 恶性疾病，如淋巴瘤，也会发生FSGS 除了上述几种原因外，还有很多情况下也会出现FSGS，这些情况大多是肾小球肥大或高滤过介导的结构-功能的适应性改变。按肾体积的大小分成2类，其中肾体积减少的情况可见于先天性肾单位减少症伴代偿肥大、单侧肾脏发育不良、肾脏发育异常、肾皮质坏死、反流性肾病、手术肾切除、慢性异体移植物肾病以及任何会导致功能肾单位减少的肾脏疾病。另外部分初始肾体积正常的情况包括：糖尿病、高血压、肥胖、先天性心脏病（紫绀型）、镰状细胞性贫血。 还有一种情况需要注意的是，非特异型FSGS，以往这部分容易忽视，现在也逐渐重视，并归于FSGS范畴。这些非特异型病变主要发生于肾小球瘢痕病变之后，可见于：局灶增生性肾小球肾炎（如IgA肾病、狼疮性肾炎、寡免疫复合物局灶坏死性或新月体性肾小球肾炎）、遗传性肾炎（Alport综合征）、膜性肾病、血栓性微血管病。 因此可见，对于FSGS患者要进行详细的体格检查、病史询问、家族史、影像学以及肾脏病理检查，以便明确属于上述何种情况。
具体的发病机制目前尚不清楚，王海燕教授的第三版《肾脏病学》中提到2种假说： （1）损伤-瘢痕学说：FSGS是肾小球受损伤后修复的结果，与机体其他部位受损伤后出现瘢痕是一样的道理，为一被动的过程，在继发性中更突出； （2）主动致病学说：FSGS是肾小球固有细胞受某些致病因子的刺激后被激活，进而主导病变的形成，为一主动过程，足细胞在其中举足轻重。二种假说并不完全对立，可能都在一定程度上参与可FSGS的发病。 目前认为FSGS和遗传、病毒感染、足细胞损伤、循环因子、免疫异常、血流动力学异常、高脂血症及脂质过氧化、细胞凋亡、ECM失衡等因素有关，下面就一些主要因素稍做说明。 遗传因素是目前FSGS研究的重点和热点。国内外FSGS的发病率差异清楚的提示遗传学背景在本病具有非常重要的地位。理论上讲，原发性FSGS应该不在此列，但是实际上，许多原发性FSGS中可能存在遗传性FSGS患者，这和目前我们的认识水平等都有关系。 一项研究发现早年发病的FSGS患者中有大约2/3存在基因缺陷。但是在大龄儿童以及成人中，疾病病情发展（如蛋白尿、肾衰）和相关的基因突变的直接关系并不十分明确。这个时候可能需要“二次打击”。 FSGS具有种族差异以及家族聚集的特点。可能和HLA等位基因的出现频率有关。北美洲的FSGS患者中HLA-DR4出现频率显著升高，而有HLA-DR4表型的成年人发生FSGS的风险增加，提示具有该等位基因者容易发生FSGS。西班牙裔儿童FSGS的发生与HLA-DR8相关，德国裔FSGS患儿与DR3HE-DR7相关。吸食海洛因的FSGS患者KLA-B53出现频率较高。 目前发现的遗传性FSGS可分为常染色体隐形遗传以及常染色体显性遗传。 编码滤过屏障足细胞的基因突变是遗传性FSGS重要的发病机制。 根据足细胞相关蛋白分布及功能的不同，可分为裂孔膜蛋白、顶膜蛋白、骨架蛋白和基底膜蛋白。
Podocin（NPHS2）仅表达于足细胞，主要位于裂孔膜插入处。NPHS2基因突变可致家族性常染色体隐性遗传FSGS。
NPHS1和NPHS2突变的FSGS患者对免疫治疗往往无效。这类患者肾移植后复发率较低，更加支持是这些突变导致的FSGS。 越来越多的其他基因突变在FSGS中被发现，更进一步的提示了足细胞在维持GBM完整性方面果真是举「足」轻重啊。但是这些基因突变是否就是治疗无效的代名词？或者对移植后复发的影响？这些目前还不得而知。 是否需要行遗传学筛查？ 大部分的研究发现这些基因突变和临床表现以及免疫抑制治疗的反应性之间并无明显相关性，部分存在遗传学异常的FSGS患者激素治疗也是有效的。因此遗传学检查结果不应该影响治疗决策。 对于成人FSGS，即使是激素抵抗型，也没有足够的证据支持进行遗传学筛查。在没有FSGS家族史的成人患者中，NPHS1、NPHS2、α-actinin 4、CD2AP和TRPC-6的基因突变率仅仅0%～3%。 2013年，Lipska B做了一个研究，样本量不大，227个激素抵抗型的青少年（10-20岁）肾病综合征（注意：非FSGS）患者，就常见的基因突变进行筛选，当然FSGS的这些高危靶点肯定要包括在内。结果发现，在仍有很多致病基因仍未被发现的情况下，遗传缺陷造成的激素抵抗已经占11%（25/227）。我想以后随着认识的加深，这一个比例放在FSGS患者中是不是更高？ 就目前发现的FSGS热点突变，在已经有全基因组测序的前提下，通过基因诊断似乎也离我们不远。问题是遇到新的突变该怎么办？而且基因突变也不是说就肯定就对免疫抑制剂没有效果啊！ 非洲裔的FSGS患者很有可能伴有载脂蛋白L1（APOL1）基因突变。这种突变仅仅在非洲裔患者中发现。出现APOL1突变的患者发生FSGS的风险增加17倍，发生HIV相关肾病的风险增加29倍。 APOL1基因的多态性与FSGS的病理损害有关：存在APOL1基因多态性的FSGS患者尿蛋白更多，肾功能恶化更快，病理上更多表现为广泛的局灶球形肾小球硬化。这个基因突变的治疗意义目前尚不清楚，而且非洲裔的患者肾穿刺率不高，大多还是靠临床来判断，因此KDIGO指南不建议常规筛选APOL1基因突变。不过这么明显的相关性，以后研究的深入，肯定会有一个说法。 microRNA-193a是2013年新发现的一个靶点，它和FSGS的关系被发现纯属意外。原本研究者是利用microRNA-193a过表达转基因小鼠进行乳腺癌的研究，却意外发现小鼠出现了蛋白尿，且于第6周（纯合子）和第12周（杂合子）死亡，解剖发现小鼠双肾萎缩，为死于肾衰竭。对整个过程肾组织行病理学检查发现，microRNA-193a转基因小鼠在第2周时肾小球出现轻微变化，第4周出现局灶节段硬化，10周出现全球硬化；电镜下第2周即已出现足细胞相互接触，裂孔膜变薄，到第4周时出现足细胞扁平融合，裂孔隔膜消失。 研究者筛选了microRNA-193a的下游基因，最后认为WT1基因是其和FSGS有关的下游基因，调控WT1、podocalyxin、nephrin等。一旦microRNA-193a被抑制，则上述基因上调，并能降低蛋白尿，延缓FSGS进展。此外，从人肾组织也行相关检查，发现FSGS者microRNA-193a明显高于其他肾小球疾病，需要注意的是，遗传性FSGS中无microRNA-193a过表达。 microRNA-193a和FSGS的关系肯定在接下来有更多的研究来证实。 目前发现和FSGS有关的病毒只是HIV和微小病毒B19。 HIV-1病毒感染是儿童期HIV相关肾病的直接原因，并在很大程度上影响到肾小球及肾小管上皮细胞的生长和分化、单核细胞局部浸润和细胞因子高表达，从而导致肾小球硬化。HIV相关的FSGS在病理上与原发性塌陷型FSGS相似，前者内皮细胞中有管网状包涵体形成，而后者没有。 微小病毒B19是近年来发现的和FSGS相关的病毒。在镰状细胞性贫血合并FSGS的肾病综合征患者肾组织中，微小病毒B19 mRNA表达增高，尤其是在塌陷型FSGS中更高。与其他类型的肾脏疾病比较，在原发性塌陷型FSGS患者的肾组织中更易找到微小病毒B19。Moudgil等在78%的原发性FSGS患者肾组织中检测到微小病毒B19。 又叫渗透因子、通透因子。对这个的认识和研究来自于细致的临床工作。首先是在肾移植领域，有人发现移植后数小时即可出现FSGS复发，此时肾脏对白蛋白通透性增加，给予血浆置换治疗后蛋白尿明显减少，提示患者体内可能存在某种因子导致FSGS的发生。更让人期待的是，有人从FSGS患者的血清中提取了一种具有在短时间内显著增强肾小球基底膜通透性的肾小球滤过因子，因此命名为“循环因子”。将移植后复发FSGS患者的血清注射入大鼠体内，居然能够诱导出蛋白尿！ 遗憾的是，目前还没有能够完全分离出这种循环因子，研究最多的是可溶性尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体（suPAR）以及心肌营养蛋白样细胞因子1（CLC-1），特别是suPAR，大有就是这个神秘的循环因子的势头，但是还有争议，我们接下来会单列一段讲这个。 此外，就是这种循环因子在疾病的发生中到底起什么作用，也似乎让人迷惑。因为不是所有患者的血清中均有这种因子，甚至部分肾移植后迅速复发的患者体内也没有找到这种因子。还有部分患者虽然临床治疗缓解，但是该因子却持续阳性。此外，患者血清虽能诱导实验动物蛋白尿，但是迄今都未能引发出与人类同样的病理变化。 suPAR，中文名称：可溶性尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体。是uPAR（即尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体）从细胞表面脱落释放到外周循环而形成，可与uPA（尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物）、纤维蛋白等结合，介导纤溶酶的活化、信号传导、细胞粘附和转移。 体外试验发现suPAR与其片段（D2D3段）可与足细胞膜表面的uPAR竞争，进而影响uPAR的结合和利用，高水平的suPAR沉积于肾小球，结合并激活足细胞的β3整合素，最终导致足突融合等FSGS特征性变化。 临床上一个很明显的特点就是大约2/3的FSGS患者血清suPAR显著升高，而其它肾小球病却没有变化（我没做过，纯粹看别人这么报道的），这一现象提示suPAR可能就是调控FSGS发病的致病因子，并且有可能作为特异性的诊断分子鉴别FSGS与其它肾小球疾病，尤其是MCD。 此外，suPAR对肾移植术后复发有重要的预测价值，即suPAR浓度越高，肾移植后FSGS复发的风险就越大，最近的一篇文章说是尿suPAR，而非血suPAR才可以预测移植后FSGS的复发。 如果一切都如上面这么完美就好了，但是偏偏有人唱反调。有人发现suPAR也不是仅仅在FSGS中特异性升高，在IgAN、LN、MN以及慢性小管间质性病变中也明显升高，并且其浓度和GFR密切相关。2012年KI上一篇文章就指出：suPAR水平在FSGS与其它肾小球患者间并无差别，甚至也不能预示肾移植术后的FSGS复发。找了一下，2014年1月份也有一篇文章：The soluble urokinase receptor is not a clinical marker for focal segmental glomerulosclerosis。这真是让人悲伤的一件事。 为了「讨」个说法，各家都在寻找出现这些迥异结果的原因。有人说可能是循环因子不止一种，单看suPAR会漏掉其他所致；也有人说是各个研究入组患者的病情轻重不一所致。甚至最后连检测方法都被翻出来：目前使用的ELISA法检测会造成结果之间的差异。此外标本的采集也很重要：总多研究中血液标本的保存方法不统一，有用普通管保存的，有用EDTA抗凝管保存的，还有直接用标本库里的样本，这些差异对最终结果也有影响。虽然血清和抗凝血浆中suPAR的浓度并无差异，但是如果在20摄氏度下放置72小时之后，suPAR浓度会显著上升。 那么要达到什么样的情况下，才会把suPAR看作是FSGS的一个标志物？Detlef给出了7条标准：
目前的观点认为足细胞病变是形成FSGS的核心。一般认为经典的FSGS是这样形成的：足细胞受到损伤→足细胞变性、脱落（相当于与GBM分离）→GBM裸露→毛细血管扩张/微血管瘤样改变→裸露的GBM分别与包曼囊壁以及毗连的毛细血管攀粘连→细胞外基质增多，压迫毛细血管攀→（局灶、节段）硬化。
第一就是让局灶节段病变向整个肾单位发展。原尿通过分层的包曼囊壁向周边延伸，可扩展至肾小球旁器，加重肾小球血管极的病变；向尿极扩展的结果可导致肾小球与近端小管连接处狭窄，甚至出现肾小球与肾小管分离，即所谓无肾小管的肾小球，造成整个肾单位的废弃。 第二个后果就是原尿通过GBM与包曼囊壁粘连处渗入肾间质，原尿中大量的蛋白质以及炎症因子将触发间质局部的炎症反应，加速肾小管间质病变。 除了上述的途径外，足细胞还可以通过其他手段导致病变的发生： 1）足细胞受刺激后反应性生出大量微绒毛，这些微绒毛向尿囊内延伸，并与壁层上皮细胞接触，刺激壁层上皮细胞增殖。此外很多致病因子，如活性氧和蛋白水解酶等，在导致足细胞损伤的同时，往往也破坏了GBM的完整性，血浆成分渗漏入包曼囊腔内，也会刺激壁层上皮细胞增殖。在这样的双重刺激之下，肾小球会出现“新月体样病变”，阻塞包曼囊腔，挤压毛细血管攀，造成肾小球硬化。 2）一些特殊病因，如病毒感染（尤其是HIV）可以导致足细胞去分化，重新获得增殖能力，最终导致塌陷型FSGS的发生。不过在这种情况下，足细胞的正常标志蛋白消失。 肾小管间质损害是FSGS的一大特点，并且和预后密切相关。考虑和下列因素有关： 肥胖是FSGS的一种非常重要的继发因素。不过肥胖的发病率远远高于FSGS，所以，除了体重之外，肯定还有其他因素和FSGS有关。典型的肥胖相关性FSGS（O-FSGS）主要表现为蛋白尿，可以未达肾病水平，也可以达到肾病水平但是缺乏肾病综合征的其他表现（比如没有明显浮肿、高脂血症等）。 经典的肾脏病理包括肾小球肥大、局灶或节段性硬化，相关的门部发生透明样变及系膜病变，而小管间质病变较轻。与原发性FSGS相比，电镜下较少见到弥漫性足突融合。 O-FSGS的危险因素包括：肾血浆流量及GFR的升高、胰岛素抵抗导致毛细血管内外压力梯度增加以及生长因子的合成增加促进了肾小球肥大。 但是对于更多没有FSGS的肥胖人群而言，这些病理生理变化到底意味着什么？目前还是一个谜。所以，除了减肥，对其他的治疗手段大家莫衷一是。 FSGS本身是一个以病理结果命名的疾病，代表了一大类临床和病理均具有其特点的肾小球疾病。从提出FSGS到现在，已经半个多世纪过去了，但是对于其病理分型却因为认识的不断深入而几易其稿，目前还没有得到公认的统一的病理分型。比较权威的是国际肾脏病理学会（IRPS）于2004年制定的病理分型，将FSGS分为门部型、细胞型、顶端型、塌陷型以及非特异型。 国内在北大邹万忠教授的主持下，也于2000年发布了《肾活检病理诊断标准指导意见》，全文在2001年的中华肾脏病杂志上。将原发性FSGS分为6型：门部型（经典性）、周缘型、尖端型、塌陷型、细胞型及系膜增生型。 FSGS的诊断主要依靠光镜
光镜下FSGS病变肾小球呈局灶节段性分布, 病变部分系膜基质增多呈无细胞性硬化。根据硬化的部位, 可分为： （1）门部FSGS：硬化区位于血管极处； （2）周缘部FSGS：硬化区位于肾小球的周边区； （3）尖端部FSGS：硬化区位于尿极部； （4）塌陷性肾小球病型FSGS：部分肾小球毛细血管塌陷皱缩，肾小球上皮细胞严重空泡变性及增生； （5）细胞型FSGS：在局灶节段性病变的同时，可见部分肾小球的部分毛细血管禅有内皮细胞和系膜细胞增生，导致部分毛细血管禅管腔闭塞，病变肾小球的上皮细胞增生和空泡变性； （6）系膜增生型FSGS：在系膜细胞增生的基础上，出现FSGS。各种FSGS常伴发肾小管肾间质慢性病变。 免疫病理：IgM和C3在病变肾小球呈节段性团块状沉积, 未切到病变肾小球时, 可以阴性。 电镜：上皮细胞足突广泛融合, 病变部位毛细血管襻塌陷, 系膜基质增多, 有时伴有电子致密物沉积。 按照Bose等的看法，目前鉴别原发性FSGS与继发性FSGS的最佳方法还是依据其病理特征，电镜下超过80%的弥漫性足突融合和原发性FSGS相关。 FSGS这种组织形态学上病变的多样性，提示它们在发生机制上存在不同。越来越多的证据说明了这一点：如经典型者足细胞数目明显减少，而细胞型和塌陷型患者则呈现出足细胞肥大和增殖。 就目前的认识，顶端型和经典型病变的形成与机体免疫反应，尤其是T细胞功能异常有关，「循环因子」可能在其中发挥着作用；细胞型和塌陷型可能与一些特殊类型的毒素直接攻击(感染)足细胞有关，而门周型的形成有血流动力学因素的参与。 临床观察还注意到，FSGS患者中表现为塌陷型者对治疗的反应和预后都远较经典型患者差。对激素治疗的反应，以顶端型患者达到完全缓解者为多。 预后不良的病理指标为：球性硬化的比例，足细胞增生的程度，肾间质纤维化的比例。 病理类型和预后关系由轻到重的排序：尖端型、门部型、非特异型、细胞型、塌陷型。 任何年龄均可发病，青少年稍多，男性多于女性，几乎均有蛋白尿，有60%表现为肾病综合征，约半数不同程度血尿，1/3患者起病时伴高血压及肾功能不全，常有肾小管功能受损表现。 FSGS的诊断需要典型的病理改变（一旦在无病变的肾小球背景下，发现局灶节段性硬化的肾小球，即使发现只有一个病变肾小球，也应诊断为FSGS），临床上多以蛋白尿起病，常伴镜下血尿、肾小管功能受损、高血压和肾功能不全，并认真排除有无继发或遗传因素。 FSGS最重要的鉴别诊断是和MCD的鉴别，甚至有学者认为二者是同一种疾病的不同亚型。可从临床和病理上进行鉴别： FSGS与MCD 就病理而言，肾活检标本中应有足够数量的肾小球，否则容易漏诊。有研究发现：如果仅有10个肾小球，漏诊率约35%，而一旦有20个小球，则漏诊率降至12%。 主要的区别可以从以下几个方面来看： （1）肾小球体积。FSGS患者肾小球体积较MCD者大。 （2）足细胞病变。足细胞肥大、肿胀、数目减少，电镜下见足细胞空泡变性、足细胞脱落，要注意FSGS之可能。而足细胞微绒毛化，在MCD表现的更为突出。 （3）肾小管间质病变。如见片状肾小管萎缩、间质纤维化，提示与此相关的肾小球存在节段硬化性病变可能，只是由于取材的原因可能未获取硬化肾小球。 （4）取材部位。FSGS病变的形成和肾小球内压力升高有关，因近髓肾小球血流丰富，因此FSGS病变最先见于皮髓质交界处。如果节段性病变累及小球较少或穿刺浅表，取材少，有可能漏诊，因此标本覆盖面要广，应该包括皮髓质交界区。连续切片有助于在不同层面发现局灶节段性硬化。 （5）免疫病理。无论是MCD，还是FSGS患者，肾小球一般无免疫沉积物，若观察到IgM，G3节段性非特异性沉积，要注意FSGS的存在。 （1）起病时就伴高血压和肾功能损害者在FSGS较MCD多见。这一点在成年患者表现的更突出。 （2）镜下血尿的发生率，FSGS也比MCD者为高，约2/3患者可伴镜下血尿。与肾小球存在系膜增生性病变有关。 （3）尿蛋白的选择性。MCD患者蛋白尿以选择性蛋白尿多见，而FSGS患者则多为非选择性蛋白尿。这种选择性滤过常被用来评判肾小球滤过膜的损伤程度和对治疗的反应以及预后。 （4）肾小管功能。FSGS患者常伴有肾小管间质损伤，这不仅是FSGS患者临床特点之一，它还是FSGS大量蛋白尿形成的病理生理基础之一。由于肾小管功能受损，经肾小管排泄的肌酐增加，使血清肌酐水平不能如实地反映肾小球滤过率。此时，同时检测血清胱抑素C水平有助于对肾功能作出正确的评价。 （5）血清IgG水平。FSGS患者血清IgG水平明显降低，其下降幅度超过尿中IgG的丢失量。该现象提示除了尿中丢失大量IgG，可能还与患者机体免疫功能异常有关。 （6）FSGS患者对激素治疗的反应比MCD差。在没有FSGS依据（比如病理切片未见FSGS改变）时，对激素的反应是临床常用的「金标准」。 FSGS患者的蛋白尿及肾功能水平和预后密切相关，也是治疗过程中主要的监测指标。 病理虽然对诊断及鉴别诊断甚至治疗都非常重要，但是病理特征和临床表现、实验室检查结果、对治疗的反应以及最终预后之间的相互关系仍不确定。 对于继发性FSGS，主要是治疗原发病。目前没有太多的证据支持使用免疫抑制剂，可以早期使用RAS抑制剂降低循环压力以及肾小球内压，达到降低蛋白尿、延缓肾脏进展的目的，但中间的变数较多。肥胖相关的FSGS可以通过减重来降低蛋白尿，有报道减重手术可能也对这类患者的蛋白尿有帮助。此外，如前所言，也有一些具有明显基因突变的FSGS患者也对免疫抑制治疗起反应。 我们下面讨论的治疗手段主要以原发性FSGS为主。
1）对于未达肾病范围的蛋白尿，持续恶化进展至ESRD的风险较低，不需要使用激素，主要以RAS抑制剂为主，降低蛋白尿，控制血压，延缓肾功能进展。 2）对于表现为肾病综合征者，除了上述RAS抑制剂外，还需要激素等免疫抑制剂治疗。 过去对于表现为肾病综合征的FSGS者，激素的使用遵循一般的原则，即（0.5-1） mg/kg/d，4-8周后开始减量直至停药。事实上，这种方案下FSGS的治疗缓解率<30%，能达到完全缓解者更少。后续的研究发现，在延长激素治疗时间后，疾病缓解率得到了大幅提高。因此提出FSGS大剂量激素的疗程需要3-4个月，最长可用到6个月。有一项研究发现使用足量激素<4个月者，CR只有15%，而足量激素≧4个月者，CR高达61%。 KDIGO推荐泼尼松1mg/kg/d（最大剂量80mg），每日顿服；或者2mg/kg（最大120mg），隔日顿服。初始的足剂量激素至少使用4周，如果能耐受，一直用到CR，但最长不超过16周。达到CR后在6个月内缓慢减量。在激素使用有相对禁忌或不能耐受者，推荐钙调磷酸酶抑制剂。 相对于其他原发性肾小球疾病，FSGS的激素剂量偏大，疗程偏长，一定要注意预防激素相关的不良反应！！！！！
完全缓解：尿蛋白<0.3g/d或ACR<300mg/g（<30mg/mmol） + Scr正常 + 血清白蛋白>3.5g/dl（35g/L） 部分缓解： （1）尿蛋白0.3-3.5g/d或ACR 300-3500mg/g（30-350mg/mmol） + SCr波动范围<25%。 （2）尿蛋白0.3-3.5g/d或ACR 300-3500mg/g（30-350mg/mmol），且从基线下降>50% + SCr波动范围<25%。 复发：完全缓解后，尿蛋白>3.5g/L或ACR >3500mg/g（>350mg/mmol）。 激素依赖：激素治疗过程中或停用2周内复发2次。 激素抵抗：泼尼松1mg/kg/d或隔日2mg/kg治疗>4个月后仍持续蛋白尿。 自发缓解：相对于特发性膜性肾病将近3成的自发缓解率，FSGS的自发缓解率较低（<5%）。一般发生在尖端型、肾功能正常以及蛋白尿不多的情况下。肾穿明确后治疗无效或未治疗的患者5-8年后约有50%进入ESRD。 激素有效的FSGS复发后的治疗目前依据不多，可以参考MCD复发的治疗策略，可使用能使其缓解的初始方案继续治疗。
对于激素抵抗的FSGS患者，环孢素能有效诱导蛋白尿的缓解。环孢素剂量一般为3-5mg/kg/d，分2次服用，缓解发生较慢，一般多于治疗的3-6个月才出现，因此该方案至少维持4-6个月。环孢素停药后极易复发，而6个月即停药的方案会出现较高的复发率，而延长环孢素的治疗时间有可能获得更持久的缓解。因此如果使用环孢素获得PR或者CR，建议继续使用至少12个月，然后缓慢减量。 不能耐受环孢素的激素抵抗型FSGS，可以考虑使用他克莫司，甚至还可以试用MMF+大剂量地塞米松。
除此之外，还有很多有意思的药物用于FSGS的治疗： 前面已经说过，足细胞损伤在FSGS的发病中占中心地位，那么能够作用的足细胞的药物应该也是应该考虑的。 1）钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）。CNIs通过阻断钙调磷酸酶介导的突触极蛋白去磷酸化，从而达到稳定足细胞肌动蛋白细胞骨架的作用。 2）利妥昔单抗，即CD20单抗，我们所熟悉的：美罗华，很昂贵的一种生物制剂。利妥昔单抗则通过保护肌动蛋白细胞骨架来直接减少蛋白尿。 3）阿巴西普（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4免疫球蛋白，CTLA-4-Ig）。这个学名看上去很长，中文名也很“高大上”，其实和上面的美罗华也有点类似。在介绍阿巴西普之前要先介绍一下B7-1：B7-1，即CD80，是T细胞的共刺激因子，表达于抗原提呈B淋巴细胞表面的细胞膜上，可作为共刺激因子与CD4+T淋巴细胞上CD28受体结合，促进IL-2分泌，增强杀伤作用。B7-1在正常人肾脏足细胞中表达不明显，但是在肾小球疾病患者的足细胞中却呈高表达。而阿巴西普，正是B7-1的抑制剂。在5例难治性FSGS患者中应用阿巴西普，随访1-4年，GFR较基线无显著下降，无患者进入ESRD，24小时尿蛋白均降低至<1g/d。阿巴西普的这个作用可能是通过修复β1整合素活性而实现的。阿巴西普的这个作用已经属于靶向治疗的范畴，以后应该会有更多的发现。 其他可用于FSGS的药物包括：半乳糖、吡非尼酮、阿达木单抗（一种具有抗纤维化特性的TNF抑制剂）、脱氧精胍菌素衍生物LF15-0195、西罗莫司、促肾上腺皮质激素（ACTH）等，这些药物的研究不是很多，即使应用也多用于激素耐药或反复复发的患者，甚至仅仅为动物实验。 详见下。 半乳糖对循环因子具有较高的亲和力，理论上应该能够清除体内循环因子的活性。有病例报道称常规免疫抑制治疗失败的FSGS患者，口服半乳糖及CNIs后获得缓解。该药的最大优点就是没什么副作用。 吡非尼酮是一种口服的抗纤维化药物。在一组18例FSGS的开放性试验中，服用吡非尼酮后，在13个月的中位观察期内，发现每月GFR的降速由基准期内的0.61ml/min/1.73m2降至0.45ml/min/1.73m2。遗憾的是，观察期内未发现血压及蛋白尿情况有好转。 在一个使用阿达木单抗及罗格列酮（一种降糖药，因疑有心血管风险而备受诟病，其本身具有抗纤维化作用）的1期试验中，发现GFR随着时间有改善倾向，但是这个研究仅有16周且有效性未能得到验证。 脱氧精胍菌素衍生物LF15-0195目前尚无应用于人类的资料，但是在FSGS动物模型身上，不管是原位肾还是移植肾，LF15-0195均对通过诱导调节性T细胞而对蛋白尿有所改善。 西罗莫司，即雷帕霉素，据报道对FSGS也是有效的，但是未设对照。这个药会破坏足细胞的完整性，引起患者的肾小球损害，因此目前临床并不推荐使用。 ACTH用于治疗FSGS相对研究较多。一项11例FSGS患者的研究中，在接受了16周的皮下注射ACTH后，6例蛋白尿有好转，其中2例部分缓解，1例完全缓解。一个关于ACTH对原发性FSGS是否有效的非随机开放性研究目前正在进行。 对预后比较重要的预测因子包括：蛋白尿的程度、肾功能以及肾小管间质损伤程度。目前认为对激素或免疫抑制剂抵抗是ESRD的最强预测因子。 还有一些治疗，比如前面讲到循环因子，所以还可以行血浆置换去除，但是一般不作为首选，多在特定情况下做辅助手段。
上述内容参考了《肾脏病学》（第三版）、《中国肾脏病学》、《肾内科学》等专著，以及KI、JASN、CJASN等许多文章，更多内容请参见原著及文献，如有侵权请及时告知。
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