柳叶刀：癫痫诊治重大进展回顾（综述）

近日The Lancet发表了一篇综述，回顾了近年癫痫治疗领域的新进展，包括更新的癫痫定义和分类，已有的抗癫痫药物治疗原则以及正在研究中的癫痫治疗药物靶点，并指出了未来癫痫研究的方向。

癫痫相关术语

定义：国际抗癫痫联盟（ILAE）定义痫性发作为“脑内神经元同步活动异常增加而导致的症状/体征”，癫痫的定义为“大脑具有产生持续性痫性发作的倾向，并且伴有神经系统、认知功能、心理学以及社会学方面的后果”。然而，该定义在日常临床实践中并不适用。因此，去年ILAE制定了新的癫痫实用性定义，包括：

（1）至少两次非诱发性（或反射性）发作，两次发作间隔> 24 小时；

（2）一次非诱发（或反射性）发作及未来发作（未来 10 年内）的可能性与两次非诱发性发作后再发风险相当（至少 60%）；

（3）诊断为癫痫综合征。

分类：2010年ILAE分类和术语委员会提出了癫痫的分类方法（总结1），详细如下：

1. 全面性发作（双侧起源或者是迅速扩展至双侧）：（1）强直-阵挛性发作；（2）失神发作：典型失神、不典型失神、伴特殊形式的失神（肌阵挛失神、眼睑肌阵挛）；（3）阵挛；（4）强直；（5）失张力；（6）肌阵挛：肌阵挛、肌阵挛失张力、肌阵挛强直。

2. 局灶性发作（单侧起源）：根据以下一个或多个特征来分类（1）先兆；（2）运动；（3）自主神经；（4）有意识，有反应；（5）可转变为双侧癫痫发作。

3. 不确定的发作（不能明确是全面性还是局灶性）：包括癫痫性痉挛及其他。

流行病学及预后

1. 高收入国家癫痫患病率为5-8‰，低收入国家中为10‰，农村地区可能更高。这种地区性差异是由于癫痫相关危险因素差异所致，包括感染以及围产期保健等。高收入国家中癫痫患者死亡率是普通人群2-5倍，而低收入国家中则高达37倍。癫痫发作后前5年死亡率最高。癫痫合并的神经精神并发症是导致死亡率增加的主要原因。

2. 合并症：合并症增加癫痫患者疾病负担，并且影响药物选择和预后。约1/3患者伴有焦虑或抑郁，合并症可以是原因（比如脑血管病导致癫痫）或结果（药物导致的焦虑抑郁）；或者合并症与癫痫具有共同的病因或致病机制。

3. 病理生理学：痫性发作是由于脑内神经元短暂异常同步化而干扰了正常神经元传导过程。这种干扰因起源部位不同而表现为不同的症状及体征；在痫性病灶中，由于神经元兴奋性增加或抑制性减少而导致癫痫发作（图）。在癫痫的发作、传播以及终止的过程中涉及不同的神经网络结构。

图. 癫痫产生的网络结构基础

诊断

癫痫的诊断主要基于患者以及知情者对于癫痫发作准确和系统的描述，可能不需要特异性的检查。近年来由于智能手机的发展，使得癫痫患者家属能够实时记录下癫痫发作过程；但仍然存在一些由于医生不能鉴别癫痫与其他类似癫痫疾病而导致的误诊。

癫痫综合征的诊断较为复杂，需要应用多维度的标准以及不同的检查方法，包括了解家族史和个人史、发病年龄、癫痫类型、神经和认知功能、12导心电图以及脑电图等。一般也需要进行脑MRI检查，除非是典型患者。如果怀疑是由其他原因所致，需要进行血液检查、腰穿和其他检查。

近年诊断学方面的进展包括影像学技术的改进，应用癫痫特异性成像序列和分析方法，使之能够检测出微小的致痫性病灶；明确了自身免疫性脑炎的新类型，而且遗传学技术的进展有助于发现更多的致癫痫基因。

药物治疗

1. 一般治疗原则：

总体来说，70%的患者在采用合适的药物治疗后能达到无癫痫发作（见总结2）。没有任何一种单一的抗癫痫药物可作为所有患者一线治疗的最理想药物，正如英国国立健康与临床优化研究所指南中指出，治疗选择需要考虑患者癫痫类型、症状以及患者其他特征（见总结3）。

总结2. 优化抗癫痫药物治疗的关键性决策步骤

（1）决定何时开始治疗：开始抗癫痫药物治疗需要仔细评估患者风险获益，并结合患者或家属的意见。大部分情况下，没有刺激因素，存在至少两次癫痫发作（发作间期大于24小时）就需要开始治疗；如果是一次发作，但复发风险很高时也需要治疗。

（2）选择最适合的抗癫痫药物：选择最可能控制癫痫且不良反应最小的药物。必须考虑年龄、性别、患者癫痫的类型、不良反应、药物相互作用、并发症、禁忌证、给药方式、价格、患者对癫痫复发和药物不良反应的态度等因素。

（3）优化剂量：旨在以最低的药物剂量控制癫痫发作。如果癫痫持续发作或出现不良反应再调整剂量，规律监测患者治疗反应。

（4）当癫痫未控制时需要修正治疗方案：排除治疗不依从的患者。重新评估诊断正确与否以及癫痫分类。药物难治性癫痫患者可能需要早期联合治疗，在联合治疗时需要注意药物相互作用。也可早期考虑手术治疗。评估合并症并干预、平衡患者治疗获益和风险、避免过度治疗。

（5）管理无癫痫发作的患者：在癫痫发作停止2年后可考虑逐步停用抗癫痫药物，但需要小心。应该考虑到继续治疗的不良反应、癫痫复发的预测因素、开车问题以及其他日常生活问题，并考虑患者及家属的意见。

总结3. 不同癫痫类型主要抗癫痫药物疗效

（1）对部分性发作和大部分全面性发作均有效的药物包括：

丙戊酸钠、苯二氮卓类、苯妥英钠/扑米酮（两者对失神发作无效）、拉莫三嗪、左乙拉西坦（对强直性发作和失张力发作疗效未证实）、托吡酯（失神发作疗效未经证实）、唑尼沙胺（针对大部分全面性发作的疗效研究较少）、卢非酰胺（失神发作和原发性全面性强直-阵挛发作疗效未经证实）、非尔氨酯（对失神发作、肌阵挛发作、原发性全面性强直-阵挛发作的疗效未经证实）。

（2）主要对局灶性癫痫、伴或不伴继发性全面发作癫痫有效的药物包括：

卡巴咪嗪、苯妥英、奥卡西平、艾斯利卡西平（这些针对原发性全面性强直阵挛发作也有效）、拉科酰胺、吡仑帕奈、瑞替加滨（爱原发性全面性癫痫中疗效未经证实）、加巴喷丁、普瑞巴林、氨己烯酸。

（3）对失神发作有疗效的药物：乙琥胺（对肌阵挛发作也有效）。

表1. 一线抗癫痫药物治疗的主要利弊

2. 新诊断为部分性癫痫的患者：

对于部分性发作的患者，新型抗癫痫药物的疗效并不如旧的药物。这些新型抗癫痫药物均有其独特的特点，无酶诱导作用，在某些癫痫患者中可优先选择。

3. 新诊断为全面性发作的患者：

与部分性癫痫相比，全面性发作患者中单药治疗的研究更少。仅有的一项长期双盲儿童失神发作研究显示，乙琥胺癫痫缓解率与丙戊酸类似，且均优于拉莫三嗪。另一项纳入全面性发作和未明原因癫痫患者的研究指出，丙戊酸耐受性高于托吡酯，比拉莫三嗪更有效，可作为这些患者的首选用药。

4. 耐药性癫痫：

ILAE定义耐药性癫痫为应用至少两种恰当的抗癫痫药物，合理、足量的治疗后仍失败的癫痫。尽管没有研究显示多药治疗优于单药治疗，然而在耐药性癫痫患者中广泛使用联合多药治疗，且没有增加更多的不良反应。大约有1/3的患者无法达到持续无癫痫发作的治愈目标，因此耐药性癫痫的治疗仍是目前的挑战之一。

急症治疗

癫痫持续状态的一线治疗方法为静脉苯二氮卓类药物治疗，优先选择劳拉西泮。如果癫痫仍持续发作，可选择的药物包括苯妥英（或磷苯妥英）、苯妥英钠、丙戊酸、左乙拉西坦以及拉科酰胺静脉给药。

手术治疗

癫痫手术治疗包括切除、损毁或切断脑组织之间的联系等，对药物难治性癫痫患者进行手术切除治疗需选择合适的患者（表2）。美国神经病学学会（AAN）推荐“具有致残性复杂部分性癫痫发作，伴或不伴继发全面性发作的癫痫患者在一线抗癫痫药物治疗失败后都可考虑转诊至癫痫手术中心治疗”。

表2. 明确可行癫痫手术治疗的标准和评估方法

随着无创性影像学和神经心理学技术的发展，更清楚的描述致痫性病灶区有利于改善癫痫患者手术预后。比如记忆性功能MRI可用于预测和最小化术后言语记忆功能损害，采用视放射纤维束成像可减少视野缺损风险。

颅内EEG检查方法的有效性仍在研究中以便更精确地指导手术切除。其他方面的进展还包括对癫痫网络结构更好的认识，明确这些网络结构以及对整个致痫性病灶组织的切除可提高癫痫的治愈率。

神经刺激术

神经刺激术主要适用于那些不适合进行手术的药物难治性癫痫患者。迷走神经刺激术应用最为广泛，研究显示超过一半的癫痫患者发作率减少了50%；但不到5%的患者最终达到了无癫痫发作的治疗目标。新技术包括迷走神经和三叉神经经皮刺激术，其疗效需要进一步研究证实。脑深部刺激术仅用于严重癫痫患者。

未来研究的挑战

癫痫需要综合治疗，与其他疾病相比，癫痫的知识、诊断、治疗、宣传、教育、立法以及研究等各方面均存在不足和差距。未来研究的目标应该包括更好地理解癫痫发作过程、开发针对高危人群癫痫预防策略、明确耐药性癫痫的机制、对难治性癫痫和致残性合并症患者开发更为有效和可能治愈的治疗方法。

此外，还需要开发预测癫痫发作的生物标志物，潜在的生物标志物可能得益于影像学和电生理技术的发展。尽管需要继续进行更好的抗癫痫药物的探索研究，但也更需要神经保护以及针对致痫性病灶（预防癫痫发生）的治疗策略（见总结4）。

总结4. 尚在研究中的可能具有预防（抗癫痫发生）或神经保护作用的化合物

（1）抗癫痫药物：某些已上市的抗癫痫药物在动物模型研究中显示具有抗癫痫发生或神经保护的作用，包括苯妥英钠、丙戊酸、左乙拉西坦、乙琥胺、托吡酯等。但尚未在人体研究中证实。

（2）饮食治疗：某些动物研究显示生酮饮食具有抗癫痫发生或神经保护作用。

（3）脑低温疗法：作用机制可能包括减少脑内炎症、抑制神经递质释放、改变离子通道的激活状态、延缓分解代谢的过程，在某些人体神经保护性研究中初露曙光。

（4）抗氧化剂和自由基清除：正在研究中的药物包括硫辛酸、腺苷、褪黑激素、依达拉奉以及维生素C和E。

（5）针对脑和外周性炎症的免疫抑制性治疗：研究中的药物包括神经-免疫亲和素、mTOR抑制剂（雷帕霉素、依维莫司）、环氧化酶2抑制剂、阿那白滞素、白介素-1受体拮抗剂、米诺环素、类固醇制剂以及大脑低温治疗。

（6）谷氨酸神经传导调节剂：可能的作用靶点包括代谢型谷氨酸受体亚单位-I阻滞或II-III激活，以及NMDA或AMPA受体拮抗剂。

（7）神经营养因子受体激活剂：包括纤维母细胞生长因子2、脑源性神经营养因子、神经肽Y、TrkB激酶抑制剂、促红细胞生成素。

（8）抗凋亡药物：促肾上腺皮质激素释放激素、米诺环素和某些抗癫痫药物。

（9）脑刺激术：采用多皮层位点、皮层下位点以及外周性位点的电刺激或磁刺激术正在研究中。

（10）影响血脑屏障通透性的药物：脱氧土霉素和米诺环素。

（11）mTOR通路抑制剂：雷帕霉素和依维莫司。

（12）细胞移植：神经前体细胞、胚胎干细胞、诱导多潜能干细胞、骨髓间充质干细胞。

（13）抑制呼吸性碱中毒：有一项研究评估了5%CO2吸入的效果。

（14）其他：包括他汀类药物、黄体酮衍生物、沙利度胺、孟鲁司特。

本文来自丁香园神经频道。