调节性T细胞(Treg)

2015-11-04  常青樹

      Treg细胞:

      调节性T细胞(Treg)是抑制性T细胞的一种功能亚群, 天然的Treg细胞于1995年由Sakaguchi等首次报道,它们约占外周血CD4+ T细胞数的5%-10%,Foxp3是天然Treg的标志。调节性T细胞可分为两类:天然Treg(n Treg)和获得性Treg(a Treg),目前认为天然Treg来源于胸腺,主要通过细胞接触机制发挥抑制功能;获得性Treg是外周成熟T细胞在持续性抗原刺激及IL-10 、TGF-β等细胞因子条件下诱导产生,主要通过IL-10、TGF—b等可溶性细胞因子发挥作用。

      自然调节T细胞(nTreg)直接来自胸腺,也可经TGF-β诱导产生,通过细胞-细胞间接触行使抑制功能。  适应性调节T细胞(aTreg)或诱导性调节T细胞(iTreg)在外周由初始T细胞经多种因素诱导产生,主要包括Trl和Th3,分别借助分泌Ⅱ;10和TGF-β发挥抑制作用。

      Treg细胞的作用机制 :

      目前一般认为Treg 细胞的作用机制有以下3 种: ① 体外通过细胞间接触依赖机制发挥作用。Treg 细胞可通过CTLA-4 、TGF-β及GITR 等直接与靶细胞上的相应受体结合, 并抑制靶细胞上IL-2Rα链的表达, 降低靶细胞对IL-2 的反应性从而抑制效应T 细胞的增殖。② 体内调节功能主要依靠抑制性细胞因子, 如IL-10 、IL-4 及分泌型TGF-β。受机体免疫应答强度大小、调节位点(如细胞因子环境) 不同等因素的影响,Treg 细胞分泌的抑制性细胞因子在不同的疾病中呈现出不同的特性,作用机制更为复杂。③ Treg 细胞还可通过与抗原提呈细胞的作用来调节机体免疫。通过下调APC细胞的功能或者竞争APC细胞上的共刺激分子来抑制效应T细胞。近期研究表明, 活化后的Treg 细胞可表达颗粒酶, 在细胞直接接触基础上, 通过穿孔素依赖的细胞毒作用杀伤多种自体靶细胞。

      Treg细胞的功能特征:免疫抑制和免疫无能是 Treg细胞的两大功能特征。

      免疫抑制性表现在Treg经TCR介导的信号刺激活化后能够抑制CD4+CD25-和CD8+ T细胞的活化和增殖。信号刺激可以是抗CD3单抗产生的多克隆的刺激,也可以是抗原特异性刺激。Treg一旦被活化,其免疫抑制作用即为非抗原特异性,并且这种免疫抑制性不具有MHC限制性,能够抑制同种同型或同种异型CD4+CD25-和CD8+T细胞的活化、增殖。除此之外, Treg还能抑制NK细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒作用,以及对单核/巨噬细胞、树突状细胞、B 细胞等免疫活性细胞起抑制或杀伤作用。

      免疫无能性表现在Treg对高浓度IL-2的单独刺激、固相包被或可溶性抗CD3单抗以及抗CD3单抗与抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态,也不分泌IL-2。当Treg经TCR介导信号刺激并有高浓度外源IL-2存在情况下, Treg细胞可以活化并增殖,但增殖程度较CD4+CD25-T细胞弱很多,即呈现低应答状态。

      Treg细胞在肿瘤免疫中的作用

      近年来许多学者对Tregs在肿瘤免疫方面大量的研究证实,肝癌、肺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、急慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌等患者外周血或肿瘤局部Tregs 成分显著增加。在对结直肠癌的研究中发现进展期癌较早期癌患者外周血调节性T细胞显著增加。在对肝癌的研究中发现,肝癌组织较癌旁组织Treg明显增加,而且HCC微环境中Treg的分布具有异质性,癌旁组织中Treg大部分以散在方式分布,而在肿瘤组织中大多呈簇丛状分布,与效应性T淋巴细胞相伴,这些分布方式说明,在肿瘤组织中的Treg由于与效应性T淋巴细胞的紧密接触,抑制效应性细胞的功能,从而发挥抗肿瘤免疫作用。

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