pdl

需要說明以上關於免疫藥品只有2成療效的敘述
就像前文說的　癌細胞有幾種機制逃避Ｔ細胞的攻擊
目前已經有藥的機制(pathway)
1) CTLA-4: Yervoy
2) PD-1: KeyTruda, Opdivo
一種藥Yervoy可能只對兩成人有效
另種藥KeyTruda可能只對兩成人有效
兩種藥都用對四成人會有效
不同阻斷機制藥效是可以相加的
免疫治療藥品藥效是長效的
因為免疫系統是有記憶的
CTLA-4和 PL-1機制在許多癌症都有
所以對不能用標靶藥的人是好消息
唯一就是太昂貴                                                                                                                                                                  禮來達成兩項合作，以研究其癌癥治療藥物與百時時美施貴寶及默沙東抗pd-1治療藥物的合并用藥方案，三家公司于1月13日如此報道稱。“合并治療將會成 為解決腫瘤異質性與不可避免耐藥性的關鍵，此次合作可能會開發出最有前景的新型個體化治療藥物方案，”禮來腫瘤部門產品開發及醫療事務高級副總裁 gaynor評論稱。

在一項1/2期試驗中，禮來將研究其試驗性轉化生長因子（tgf）βr1激酶抑制劑與百時美施貴寶opdivo (nivolumab)合并用于晚期膠質母細胞瘤、肝細胞癌及非小細胞肺癌(nsclc)。兩家公司指出，該合作將檢驗一種假說，即pd-1與tgfβ陰 性信號共同抑制與抑制其中一條通路相比是否會導致增強的抗腫瘤免疫響應。

禮來還將進行一項1/2期試驗，用來評價該試驗性重組人igg1單克隆抗體necitumumab與默沙東keytruda (pembrolizumab)合并用于nsclc。此外，禮來將進行一項1/2期研究檢測cyramza (ramucirumab)與keytruda合并用于多種腫瘤。兩項研究均有望于今年開始。

此外，默沙東將進行一項2期研究以測試keytruda與禮來培美曲塞合并一線用于非鱗狀nsclc，目前該研究正在招募患者。合作的其它條款未披露。

keytruda成為首款fda批準的pd-1抑制劑，其于去年獲批用于晚期或不可切除的黑色素瘤，默沙東最近披露計劃擬尋求擴大批準這款治療藥物用于egfr突變陰性及alk重排陰性nsclc患者治療。

與此同時，opdivo被fda加速批準用于不可切除或轉移性黑色素瘤患者治療，適用于不再對其它藥物響應的患者。百時美施貴寶于1月12日表示，在先前有過治療的晚期、鱗狀細胞nsclc患者中進行的一項該藥物與多西他賽對比的3期試驗因達到試驗終點而提前停止。                                                  這些免疫藥品藥效大多長期的 因為免疫系統有記憶
對有藥物反應的病人 能減少擴散 減少復發 或 延長復發時間
Anti-PD1, Anti-PDL1, Anti-CTLA4 是目前免疫藥品主流
有沒有效還是看個人的免疫系統
一日7蔬果 規律生活 充足睡眠 適當運動 老生常談
還是有效的防癌抗癌處方                                                                                                                                       Anti-PD1藥品有沒有效 要看腫瘤細胞表面有沒有PDL1表像
越多腫瘤細胞有PDL1表像 藥品效果越好
PDL1表像 多於50%的一組和PDL1表像最少的一組反應差三倍                                                                    那麼為什麼腫瘤會有PDL1表像呢?
其實腫瘤只有在受到免疫系統攻擊時才會有PDL1表像
PDL1是腫瘤躲避免疫系統攻擊的方法 之一
如果腫瘤只受到少數零星T細胞的攻擊
PDL1表像自然會少

• Opdivo 治療非小細胞肺癌第三階段臨床實驗傳來好消息
  該實驗證實效果比化療藥品Docetaxel 好的多 而且負作用小
  而提前結束實驗 我預計應該今年能得到美日相關單位准許用於治療非小細胞肺癌
  希望未來免疫藥品能取代化療
  
  

• 在MK-3475(Keytruda) I期臨床試驗，非小細胞肺癌（NSCLC）患者中PD-L1陽性的患者和沒有PD-L1表象的患者相比有顯著更好的結果。在治療6個月後，PD-1陽性的 患者的41％的人 沒有疾病進展。患者的腫瘤具有低PD-L1的表達的患者只有17％沒有疾病進展。                        多數腫瘤並不會引起免疫反應 因為免疫系統無法辨識它
  最近才學到 正常人體細胞會把細胞內的蛋白質碎片經由MHC1呈現在細胞膜表面
  細胞內的許多蛋白質碎片 也都會呈現在細胞膜表面 供免疫系統辨識
  癌細胞是正常細胞突變 也會把突變的蛋白質碎片呈現在細胞膜表面
  供免疫系統辨識
  免疫系統就是透過這些細胞膜表面的蛋白質碎片辨識這細胞是否正常
  一旦T細胞 發現不正常的蛋白質 會開起一連串的免疫反應
  複製繁衍增生自己 到成千上萬
  一部份後代會成為 記憶型T細胞 一部份後代會成為 毒殺型T細胞
  不論是記憶型T細胞 或是毒殺型T細胞 都有專一性
  毒殺型T細胞 只會攻擊 那些表面有不正常的蛋白質的細胞
  免疫系統是你我身體裡的主力軍隊
  這是場免疫系統與癌症腫瘤的戰爭
  請愛惜你的免疫系統 不到必要不用化療
  一些臨床實驗已經證實
  在NSCLC免疫藥比化療藥有效
  免疫系統如果有效壓制癌症 可以防堵癌症擴散 效果是長期的
  免疫藥修復你的免疫系統 讓免疫系統能與腫瘤作戰
  在未來免疫藥應該是第一線用藥品
  而不是在被化療藥殘害後才用
  
• #40 David 於 2015/02/21 10:15
• 
  
• 我把免疫系統講的那麼神 到底真的假的?
  如果免疫系統可以辨識 腫瘤癌細胞 也能鏟除癌細胞 那麼人為什麼還會得癌?
  很明顯的 癌細胞躲過免疫系統的監視 才會作大
  科學家已經知道癌細胞有幾種方法躲過免疫系統的監視
  PD1 PDL1是其中之一
  癌細胞所長的位置 在 較少白血球巡邏的地方也有關
  病人自己本身因為生活習慣 (睡眠不足 不吃蔬果 常外食 煙酒 工作壓力大) 造成免疫力低下
  年紀越大 免疫力也會差
  除了生活要健康外 要盡量避開生活裡所有已知的致癌物
  例如 香煙 汽機車廢氣 PAH (燒烤的煙 ) 燒香紙錢產生的煙 廚房油煙 空氣污染(PM2.5 微粒) 蔬菜水果裡的農藥 丙烯酰胺(薯條雞排) 雜環銨(烤焦的肉) 亞硝酸鹽(香腸) 甲醛 肉類水產裡的重金屬如汞鉻鉛 三聚氰胺 等等
  我常在想如果自己出身在兩百年前的台灣
  那時代沒有那麼多污染 出門看不到車子 空氣是乾淨的 土地沒有被工廠廢水污染
  海裡河裡的魚沒有重金屬污染
  我大概很少聽到癌症 也不用擔心得到癌症
  

• #41 David 於 2015/02/25 04:12                                                                                                                  找到這篇2015 2月Opdivo 肺癌臨床實驗的報導
  這篇不再是一些統計數字 而是一位老太太的故事
  看到這篇報導　我是蠻開心的 因為我對這些Anti-PD1 藥有很高的期盼
  Barbara Marder 73歲 三年前右肺發現肺癌 醫師切除一部份右肺並給予化療
  一年後癌症復發 這次是在她的左肺有許多腫瘤
  她的醫師Dr. Julie Brahmer 建議她參加Opdivo 肺癌臨床實驗
  在用Opdivo幾週後Barbara 的腫瘤開始完全消失
  Marder 開始Opdivo治療後一年 還是沒有腫瘤的蹤影
  免疫系統有記憶力(via Memory T cell)
  沒有人知道這記憶力能持續多久
  （我知道最早用Yervoy治癒黑色素瘤的一個女子　已經10年沒有復發
  我希望Anti-PD1藥效果也能同樣持久）                                                                                                  這則新聞說明Opdivo能取代化療
  效果比化療藥品Docetaxel 好 而且負作用小
  化療摧殘病人的免疫系統 只能延長病人生命幾個月
  免疫系統是人存活的必要條件
  千萬不要讓你的醫生傷害你的免疫系統
  
  參與實驗的117位病人 都被化療摧殘過
  還有15%的反應
  前面有提過 如果腫瘤有PD-L1表象 對Opdivo的反應是3倍42%
• #44 David 於 2015/03/26 09:59
•                                  
  
• 免疫系統淺介
  我過去兩個月研讀了許多關於免疫系統的書
  有了些基本概念 漸漸的一些醫學論文也開始能看的懂了
  免疫系統真是個亞馬遜叢林 什麼奇怪的細胞都有
  這些細胞聯合起來日夜不停的守護著你
  你應該感謝他們
  也許你該花點時間瞭解他們的功能
  免疫細胞 分為兩大類 先天性免疫系統(innate immunity)
  先天性免疫系統主要由白血球裡的 巨噬細胞 樹突細胞 和自然殺手細胞所構成
  這些細胞的作用在於識別和消滅可能導致感染的病原體(細菌 病毒 癌細胞)
  這些細胞在吞噬消化病原體後 會將病原體的氨基酸片段經由MHC 2受體表現在細胞膜上
  這就是所謂的抗原 這是激起後序免疫反應的重要步驟
  先天性免疫沒有專一性 只要是外來物質 一律先吞再說
  第二類叫適應性免疫系統 (adaptive immunity)
  適應性免疫系統主要由B細胞 T細胞構成
  當前面那些巨噬細胞 和樹突細胞回到淋巴結時 他們帶回病原體的氨基酸片(抗原)
  如果某一個T細胞 表面的氨基酸片段能接合帶回的抗原 再加上B細胞也帶回同樣的抗原
  顯示病原體入侵 這個T細胞 開始被激活 開始大量繁衍自己 繁衍兩類T細胞
  一種是記憶型T細胞 一種是殺手型T細胞
  記憶型T細胞 的功用在於記得抗原 日後再碰到 同類的病原體會馬上反應
  記憶型T細胞 是免疫療法長效性的原因
  即使記憶型T細胞自然凋亡 它的後代也記得敵人的長像
  記憶型T細胞也是使用免疫療法癌症不容易復發的原因(除非癌細胞突變)
  殺手型T細胞 能分泌酵素溶解病原體(腫瘤)的細胞膜
  殺手型T細胞有專一性 只會攻擊有抗原的目標 (細菌 被病毒入侵的細胞 腫瘤)
  因為它有專一性 近年來成為科學家對抗腫瘤的首選
  
  待續
  
• 感謝David兄提供的資訊，Cincia最近有認真在研究免疫療法的資訊，到時候也可以整理整理跟大家分享～
• David 於 2015/03/31 12:43
• 
• 這是篇參與Opdivo黑色素瘤臨床實驗的病患的經歷
  回頭看過去4年是多麼奇怪的！。好像是昨天。這似乎是很久以前的事。抗PD1的藥物是一個未知數。只有極少數的患者在幾個研究用了Anti-PD1藥品。 ipilimumab（Yervoy）或是BRAF抑製劑都未獲得FDA的批准。默克的產品Keytruda並不存在。令人驚訝的是我還活著。我簡直不能 相信我在那6個月辦到了隔週工作看病的行程：週一，週二，週三工作12小時工作 週四開車到Atlanta飛往Tempa。租車和晚餐。在La Quinta旅館休息。週五黎明跳上車趕往Moffitt醫院實驗室，見醫生，打針，輸藥。像瘋了一樣開回機場。飛往亞特蘭大。再開兩小時車回 Chattanooga。週一繼續上班。我後來發現，許多在像我在臨床實驗的人在治療過程中沒有工作。不過許多人在用Keytruda Yervoy仍然繁忙的生活。剩下的兩年中，只需要每12週去Tempa和輸藥。這似乎像一個休假！在這2年半我錯過了3個工作日內。還有那些誰說我是瘋 了 我該休更多假的.....但是這不是我的個性。我是如此幸運。幸運的是能參加臨床實驗。幸運的是能夠有足夠錢參加臨床實驗。幸運地得到大家的支持。
  
  這是很難說什麼我以為會發生什麼事。我真的沒有想到太多。當然，不像今天這麼多的各種板面，聊天室和論壇所談論的 我不認為Opdivo能治癒我的病。不要誤會我的意思。我很感激有這個選項。腦轉移，肺轉移，扁桃體轉移，另一個大腦快速連續地冒出腫瘤讓我清楚地知道， 我迫切需要打破這種循環。我唯一的選擇是IL2或干擾素，我不知道我的未來是什麼。但是同樣沒有任何人知道我的未來是什麼。我只是擔心那些似乎很肯定抗 PD1的藥物將是他們個人的解脫時，30-40％的有效率告訴我們，有一大部份的人會感到失望。
  
  花了一輩子的閱讀研究報告，案例分析...這是超現實的經驗 閱讀一個你知道指的是你自己的經驗。 “33名患者參加10例復發患者中，有5名死於轉移性黑色素瘤。三名接受手術後呈現無病狀態54星期 一名病人自然消退......並一直無病3年以上。另一個的復發病人還活著，並在用dabrafenib加trametinib積極治療。“
  
  
  

• #47 David 於 2015/03/31 12:45
• 
• 我對報告和結果的想法：
  
  副作用：
  “Nivolumab用疫苗的耐受性良好” 耐受性好？嗯....根什麼相比呢？沿著山間小徑徒步旅行的輕鬆的一天，洗熱水澡，一本好書，一個舒適的壁爐和美味的晚餐？毫無疑問，許多人經歷困難得多 治療。儘管如此Nivolumab注射部位反應，疲勞，皮疹，瘙癢，噁心，腹瀉和關節痛是常見的。低鉀血症（低血鉀...的東西，可危及生命），腸炎，結 腸炎，垂體和甲狀腺炎人肯定是一些參與實驗的人的症狀。有1例1級pneumonititis。不知道那是誰？也許我的，也許不是。這是很奇怪有那些誰沒 有黑色素瘤，也從來沒有得到可憐的那些疫苗或採取反PD1甚至有一次，確定彼此的體驗質量。
  
  腦轉移：
  “10名患者切除了腦轉移腫瘤。”嗯......這是不完全準確。我的不是“切除”，它是通過電腦刀“切除”的。不能確定其他人是怎樣切除的。這10名病 人只有2例有復發。一個轉移到肺。另一個顯然有顯著的中央神經疾病，雖然研究人員那時候沒有意識到，儘管這樣的損失，這是一個非常顯著的成果 因為黑色素瘤腦轉移，沒有治療我們的生命只有6個月左右。
  
  放射治療：
  “放射治療被給予18例前或手術包括九名與切除腦轉移後。”這項研究並沒有推測，所有我能做的是...但隨著越來越多的研究著眼於回顧性數據和新的研究專門研究輻射結合IPI，抗PD1和BRAF抑製劑......我不得不相信這一組合對我們有正面的幫助。
  
  PD-L1的
  研究人員希望找到檢測腫瘤的生物標誌，可以告訴我們哪些患者會對哪種藥物有反應。 PD-L1的是其中的一個。我們有28我們的腫瘤進行測試。我仍然不知道我的有沒有PD-L1表象。但是，在我們的研究中，“有這個患者人群 PD-L1和無復發生存期之間沒有顯著的關聯，雖然目前還朝著那些腫瘤是PD-L1陽性更好的RFS無統計學顯著的趨勢......”對於什麼是值得。我 懷疑測試PD-L1表象是不是很好的生物標誌，還有更多的關於這方面的研究。
  
  無復發生存期：
  “回顧性研究顯示 在IV期黑色素瘤患者的12個月的中位 總生存期的中位數是12個月。”然而，我們這些參與實驗的人已經表現出了“令人印象深刻的無復發生存... 47.1個月
  ”對於我來說，我現在：
  診斷出黑色素瘤136個月
  黑色素瘤第四階段黑色素瘤56個月
  開始Opdivo 48個月
  我的最後一次輸入Opdivo 18個月
  
  這是一個奇妙的旅程。
  以下是對其他參與實驗的人 說的
  讓我們用愛迎接2015年！
  
  http://chaoticallypreciselifeloveandmelanoma./2014/12/my-nivo-opdivo-trial-first-dose-4-years.html