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免疫调节剂匹多莫德 匹多莫德（pidotimod）的化学名为：(R)-3-[(S)–(-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸，是一种合成的胸腺二肽结构的新型生物反应调节剂，在动物和人中都有免疫刺激活性。 一、药理与毒理 1．免疫调节机制 匹多莫德对老龄化的免疫系统具有特殊调节活性。动物实验显示，匹多莫德不仅能增加老龄大鼠外周血淋巴细胞和脾细胞受有丝分裂原刺激后的增生率，还能增加老龄大鼠淋巴细胞产生IL-1的能力。除此之外，匹多莫德还有增进下丘脑-垂体-肾上腺轴与细胞因子（IL-1）间缺失反馈的作用。但它并不影响成年大鼠淋巴细胞对有丝分裂原的应答和产生IL-2的能力。 匹多莫德的这种免疫调节作用依赖于某些细胞因子基因的表达。在免疫系统中，自然杀伤细胞（NK细胞）能自发行使细胞毒作用，无需抗原预先刺激即可直接杀伤某些靶细胞，如病毒和细菌感染的细胞、肿瘤细胞等。因此，在感染发生初期，首先被激活而去杀灭感染细胞的是NK细胞。研究表明，匹多莫德在体内能显著增加NK细胞介导的细胞毒活性，也能增加小鼠脾对有丝分裂原（刀豆素A和IL-2）的增殖应答。在体外，匹多莫德显著减少肾上腺皮质激素和蛋白激酶C激动剂诱导的胸腺细胞的程序死亡。 TNF-α和一氧化氮（NO）是活化的巨噬细胞分泌的2个主要因子，在杀死微生物和对感染的自然应答中起着重要作用。单以泼尼松龙处理的小鼠在受到脂多糖、干扰素或无性孢子的刺激时不能产生足够的TNF-α和NO。而接受泼尼松龙+匹多莫德处理的小鼠腹腔巨噬细胞受到同样刺激时，完全恢复了产生TNF-α和NO的能力。除此之外，匹多莫德还能重建免疫被抑制小鼠的腹膜和脾的细胞构成；显著降低泼尼松龙对巨噬细胞功能、过氧化阴离子产生以及体外无刺激趋化的免疫抑制作用，恢复免疫抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫活力；增加正常及免疫功能低下小鼠的腹腔巨噬细胞的吞噬能力、淋巴细胞增殖能力和抗体分泌细胞产生抗体的能力。 匹多莫德通过调节免疫因子（TNF-α和IL-2）的表达起到免疫双相调节的作用，恢复被抑制的免疫能力，如增强免疫抑制小鼠的NK细胞的细胞毒作用；削弱过强的免疫反应，如降低正常和被感染小鼠TNF-α的mRNA水平。正是因为这些免疫调节作用，匹多莫德可用于治疗和预防各种感染。 2．药理学研究 1990年意大利的科学家就开始在免疫抑制小鼠中研究匹多莫德对巨噬细胞和淋巴细胞的活化作用，也对匹多莫德影响人血循环中多形核中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的吞噬和胞内杀死金葡球菌能力进行了研究。 （1）预防感染作用 di Marco等报道，若预先服用匹多莫德，被感染肺炎球菌的大鼠的存活率显著增加，并能康复；但用该药治疗则疗效不大。其预防感染的作用可能是通过活化宿主免疫系统的特异和非特异因子来实现的。匹多莫德对许多种类的细菌感染都有效，但必须在细菌感染前给药7次，才有意义，特别是对受环磷酰胺抑制的小鼠。匹多莫德与β-内酰胺类抗生素合用有协同抗感染作用。 抗病毒作用除了能预防细菌感染，匹多莫德在小鼠中还显现出抗病毒疗效。对于低剂量门哥病毒、单纯疱疹病毒和流感病毒感染的小鼠，预先给予匹多莫德使存活期明显延长，这种抗病毒作用源于其免疫刺激效应。 另外，对于外科刺激，匹多莫德能部分减缓免疫应答的变化，并能抑制YAC-1癌细胞在体外的增殖活性，引起细胞的程序死亡。
口服、静脉、肌内和皮下注射匹多莫德，在小鼠、大鼠和狗中的急性毒性都非常低。按目前临床常规剂量的32.5倍给药均未出现毒性，在分娩前后也未产生毒性反应。肌内给药的局部耐受性非常好，没有发现匹多莫德有引起突变的作用。 二、药动学和生物利用度 匹多莫德口服后吸收、分布和消除都非常快，而且总清除率高，分布体积大。肌内注射的生物利用度为100%，口服为27%，在主要器官内分布快，特别是肾脏和肝脏；肌内给药后组织中的分布在血浆分布时相之后。反复肌内给药无蓄积和主动诱导现象。以上均为动物实验数据。 在老年自愿者和肾衰的患者中进行的药动学研究显示，老年自愿者和前期试验的年轻自愿者在匹多莫德的吸收、排除和药动学参数方面都没有差别。肾功能损害的患者药动学参数则随肾功能损害的程度不同而不同：匹多莫德血浆水平与肌酐和尿素的清除半衰期成线性关系；肌酐和尿素的水平越高，匹多莫德的半衰期越长。 饮食对匹多莫德的生物利用度影响较大：餐前给药（口服或注射），匹多莫德的生物利用度降低；相反，吸收相以后的药动学不受食物的影响。事实上，餐前餐后服药，半衰期和药物体内持续时间没有明显的不同。匹多莫德胶囊和注射剂是生物等效的。 三、药物相互作用 匹多莫德注射和口服不影响正常行为，不改变自主神经和中枢神经反应，未发现有心血管或呼吸系统方面的作用。匹多莫德与多数常用制剂（抗生素、甲苯磺丁脲、戊巴比妥、抗高血压药、氢氯噻嗪、华法林、非甾体抗炎药）无药物相互作用。 四、临床评价 在匹多莫德的临床试验中，到目前为止研究最多的是预防和治疗儿童反复呼吸道感染，其次是治疗慢性支气管炎恶性感染，还适用于免疫力低下、原发或转移性肿瘤、复发型尿道炎急性发作、复发型扁桃体炎、慢性阻塞性肺疾病、外阴乳头状瘤损伤、唐氏综合征、变应性鼻炎和哮喘等。 1．反复呼吸道感染 匹多莫德在意大利进行了多个随机双盲、安慰剂对照和多中心的临床试验，以观察其预防和治疗复发性呼吸道感染的疗效。69个医学中心联合参与对748例反复呼吸道感染患儿进行的随机双盲多中心临床试验显示，在60天的治疗及90天的观察期内，匹多莫德都能减少患儿的发病次数，并能减轻症状，增加出勤率，安全性也好。对匹多莫德预防性用药的随机试验也显示，用药35天后观察7个月，用药组87.5%的患儿情况明显改善，对照组只有33.3%。预防试验表明，匹多莫德可以降低感染的发作频率。 在对120例反复呼吸道感染患儿进行疗效及安全性临床试验后发现，与安慰组比较，用匹多莫德治疗的患儿在急性感染后其主要症状消失快，用抗生素治疗和住院的时间缩短，并很快恢复。治疗组患儿免疫应答（化学趋化和白细胞吞噬）指标趋于正常，而且复发的危险减少；即便复发，患儿对治疗的响应也较对照组快；未发现不良反应。研究表明，在长期的治疗中，匹多莫德是安全的。 对60例患儿进行了多中心、随机双盲和安慰剂对照的临床试验。与安慰剂组比较，治疗组主要症状很快减轻，使用抗生素治疗的时间缩短，恢复加快，免疫应答明显趋于正常，如化学趋化作用和白细胞吞噬指标等；而且急性期后复发的危险性明显降低；一旦复发，对治疗的响应也加快。而且对于需要长期治疗的患者来说，匹多莫德能被很好耐受，没有发现不良反应。 3．匹多莫德还能减少过敏性鼻炎和支气管哮喘患者的感染次数。通过增加CD3+淋巴细胞数，改变免疫力低下患者对刺激的阈值；明显减少唐氏综合征患者受感染的频率、严重程度和持续时间。 4．国内有较多文献报道，匹多莫德用于流感、手足口病、传单、肾病、过敏性紫癜等辅助治疗；另外，在慢支急性发作、尖锐湿疣、白癜风、扁平疣、复发性口角炎、丙肝等患者免疫功能调节方面也有较好的预防作用，但均缺乏多中心研究。
匹多莫德是一安全有效的生物反应调节剂。该药无直接抗微生物的作用，其药效主要是通过调节免疫系统中免疫因子或免疫细胞的活性来实现。临床试验显示，匹多莫德对预防和治疗儿童反复呼吸道感、尿道炎等安全有效；减少过敏性鼻炎和支气管哮喘患者的感染次数。安全性好，不良反应小，无蓄积作用，长期使用耐受性好，是一个低毒高效免疫调节剂。
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