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低剂量螺旋CT肺癌筛查 从研究走向应用 赵世俊 吴宁 DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-0815.2015.04.002 基金项目：人力资源和社会保障部留学人员科技活动项目择优资助；北京市科技计划项目（D141100000214006） 作者单位：100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院影像诊断科 通信作者：吴宁，Email：cjr.wuning@vip.163.com 在世界范围内，肺癌是造成恶性肿瘤死亡的首要原因，根据国际癌症研究署（IARC）GLOBOCAN 2012最新数据，2012年全球肺癌死亡病例数约为160万，占全部恶性肿瘤死亡的19.4%[1]。在我国，根据全国第3次死因回顾抽样调查报告，过去30年间我国肺癌死亡率上升了465%，且无论是城市还是农村均已跃居至恶性肿瘤死亡的首位[2]。尽管近些年来在肺癌治疗领域取得了一定进展，然而肺癌的预后并无明显改善，目前总5年生存率仅为16%～18%[3-4]。众所周知，如果能在早期（尤其是Ⅰ期）进行手术切除，则肺癌的预后将显著改善。因此，多年来国内外一些医疗和公共卫生机构致力于通过筛查来实现肺癌早诊早治并最终降低死亡率。自20世纪50年代开始的胸部X线（单独或联合痰细胞学）筛查研究至今未能取得预期结果[5]，虽然X线胸片能检出更多肺癌、提高手术切除率，但是并不能降低肺癌死亡率，故目前不推荐X线胸片作为肺癌筛查的工具。自20世纪90年代开始，随着胸部低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）技术的发展，日本、美国及欧洲的一些国家陆续启动了LDCT肺癌筛查研究项目，标志着肺癌筛查研究进入了LDCT时代。尽管目前LDCT肺癌筛查依然存在一些问题，但是国际上已经认同其在肺癌高危人群中的作用。 1993年日本最早发起了LDCT肺癌筛查研究[6]，而美国的早期肺癌行动计划（early lung cancer action program，ELCAP）几乎于同期启动[7]，目前全球多个国家开展了LDCT肺癌筛查研究，其中国际早期肺癌行动计划（international early lung cancer program，I-ELCAP）、美国国家肺癌筛查试验（national lung screening trial，NLST）和荷兰-比利时随机对照肺癌筛查试验（Dutch-Belgian randomized lung cancer screening trial，NELSON）是世界公认的三大LDCT肺癌筛查项目。I-ELCAP是大型的多中心非随机对照研究，成员由欧美及亚洲70余家医疗机构组成，其研究成果可大致归纳为： （1）LDCT肺癌检出率是胸片的4倍以上； （2）LDCT检出的肺癌中Ⅰ期肺癌高达80% 以上； （3）Ⅰ期肺癌的预期总10年生存率高达80%～90%； （4）肺癌筛查可以促进戒烟； （5）肺癌筛查具有较好的成本-效益关系[8]。 NLST是首个具有足够统计功效并且设计及实施良好的多中心随机对照研究，该研究始于2002年，共纳入美国33个研究点的53 454例年龄在55～74岁的吸烟者，随机分配到LDCT组或X线胸片组进行定期肺癌筛查，2011年《新英格兰医学杂志》发表了NLST随访6.5年的研究结果显示，与X线胸片相比，对高危人群进行每年1次连续3年的LDCT筛查可使肺癌死亡率下降20%[9]。NELSON是继NLST之后的第2大随机对照研究，共纳入15 822例受试者，随机对照LDCT筛查组与普通观察组肺癌死亡率的差别，目前该研究尚未结束，其最终结果预计于2016年发布[10]。 基于NLST令人振奋的巨大获益，美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国胸外科协会（AATS）、美国肺脏协会（ALA）、美国胸科医师学院（ACCP）、美国临床肿瘤协会（ASCO）、美国癌症协会（ACS）及美国预防服务工作组（USPSTF）等多家美国权威医学组织于2011—2013年陆续推出了肺癌筛查指南，推荐在高危人群中进行LDCT肺癌筛查[11]。美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）于2014年11月出台了将LDCT肺癌筛查纳入全国医保范畴的决议草案[12]，该决议经公开征求意见并稍作修改后于2015年2月5日起正式生效并向全美覆盖，适用于年龄55～77岁、无症状、吸烟史≥30包/年（含正在吸烟或戒烟不足15年）的医保受益人群[13]。CMS的这项决议标志着LDCT肺癌筛查进入了一个全新的时代，正式从研究领域走向临床应用。 中国最早于2002年有小样本量的LDCT肺癌筛查研究见诸报道[14]。此后，我国越来越多的医疗机构逐步开展了LDCT肺癌筛查研究，但是缺乏大宗研究和有影响力的研究结果。令人欣喜的是，随着近几年来中国政府对肺癌防控投入的增多，我国的LDCT肺癌筛查工作正在加速推进，目前在国家层面上已有多个大型LDCT肺癌筛查研究项目或惠民项目正在进行，在省市级层面上也有很多相关研究课题陆续启动[15]。以2012年启动的国家重大公共卫生专项-城市癌症早诊早治项目为例，该项目针对我国城市高发的5大类癌症（肺癌、大肠癌、上消化道癌、乳腺癌和肝癌）进行危险因素调查、高危人群评估、癌症筛查和卫生经济学研究，目前已在全国16个省份开展了LDCT肺癌筛查，预计最终肺癌筛查人数超过20万，这将是迄今为止全球最大规模的LDCT肺癌筛查项目。以往国内医疗机构多根据国外已较成熟的LDCT肺癌筛查方案来开展筛查工作，在中华医学会放射学分会心胸学组多位专家的共同努力下，我国首份“低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识”已于今年发表[16]。 LDCT筛查人群的选择 合理、准确地选择筛查对象，可降低无效筛查比例，提高肺癌筛查的卫生经济学效益。国外的数个筛查指南都选择高危人群作为筛查对象，然而在不同的指南中，高危人群的定义又不尽相同。年龄的增加和累积烟草暴露量是最重要的2个肺癌危险因素，其他危险因素包括慢性肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化）、环境或职业暴露、氡暴露、既往罹患癌症、接受过放射治疗、肺癌家族史等。 NCCN肺癌筛查指南将高危人群定义为：年龄55～74岁，吸烟史≥30包/年（并且戒烟＜15年）；或者年龄≥50岁，吸烟≥20包/年，且至少合并一项其他危险因素[17]。也有一些国外研究采用肺癌风险预测模型来筛选高危人群[18]。 中国的肺癌危险因素与西方发达国家不尽相同，对于被动吸烟、空气污染和厨房油烟等危险因素需予以足够重视。中华医学会放射学分会最新推出的“低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识”建议将高危人群定义为： （1）年龄50～75岁； （2）至少合并以下1项危险因素： ①吸烟≥20包/年，其中也包括曾经吸烟，但戒烟时间不足15年者； ②被动吸烟者； ③有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； ④有恶性肿瘤病史或肺癌家族史； ⑤有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史[16]。 2 LDCT技术及扫描方案 利用CT进行肺癌筛查是否可行，辐射剂量是首先要解决的问题。Naidich等[19]在1990年首次提出了低剂量CT的概念，认为一定范围内管电流的降低可使辐射剂量明显下降，但不会对肺部病变的检出和诊断准确性造成明显影响。有研究表明30～50 mAs是最合适的管电流，当管电流降到20 mAs时肺尖出现伪影的可能性增加，干扰肺尖病变的诊断，降低肺结节的检出率[20]。目前多层螺旋CT已在我国大型医疗机构普及和应用，我们建议采用多层（最好≥16层）螺旋CT进行扫描；扫描范围为肺尖至肋膈角尖端水平，受检者吸气末1次屏气完成扫描；采用螺旋扫描模式，建议螺距设定≤1，机架旋转时间≤1.0 s；没有迭代重建技术的可使用120 kVp、30～50 mAs的扫描参数，有新一代迭代重建技术的可使用100～120 kVp、低于30 mAs作为扫描参数；采用标准算法，或者肺算法和标准算法同时进行重建[16]。 3 LDCT图像分析与记录 图像观察由有经验的胸部专业放射科医师在CT工作站或PACS（图像存储与传输系统）进行，采用纵隔窗（窗宽350～380，窗位25～40）及肺窗（窗宽1500～1600，窗位－650～－600）分别进行阅片。结节测量采用电子测量仪通过结节最大截面测量其长径及宽径。结节按照密度分为实性、部分实性及非实性（即纯磨玻璃密度），实性结节定义为病灶完全掩盖肺实质，部分实性结节为病灶部分掩盖肺实质，非实性结节为病灶没有遮盖肺实质、支气管和血管可以辨认。记录肺结节部位、密度、大小、形态等；同时记录其他异常：肺气肿、肺纤维化、冠状动脉钙化及扫描范围内其他异常发现。 4 LDCT筛查检出肺结节的处理措施 通常将LDCT筛查发现的结节分为两大类：①肯定良性结节或钙化结节：边界清楚，密度高，可见弥漫性钙化、中心钙化、层状钙化或爆米花样钙化；②性质不确定结节：通常指非钙化结节，包括实性结节、部分实性结节和非实性结节。非钙化结节的处理措施是LDCT筛查中的重要环节，恰当的处理方案可增加肺癌筛查的效益，节约有效的卫生资源，避免不必要的有创性操作及医源性辐射等。 NCCN指南对LDCT检出的肺结节进行处理的推荐方案[17]如下 1. 基线LDCT检出结节的处理方案 （1）实性和部分实性结节： ①＜6 mm：年度LDCT筛查至少2年，并建议持续至患者无法耐受有效的治疗时。 ②6～8 mm：3个月内复查LDCT，结节无增大，则建议6个月内复查LDCT，仍无增大，则进入年度LDCT；结节增大，建议外科手术。 ③＞8 mm：建议行PET-CT检查，如果PET-CT怀疑肺癌可能性小，则建议3个月后复查LDCT；如果PET-CT高度怀疑肺癌，则建议活检或外科手术。但PET-CT对于实性成分＜8 mm的结节敏感性低。 ④支气管腔内实性结节：1个月后复查LDCT，如未消失，则建议支气管镜检查。 （2）非实性结节： ①≤5 mm：年度LDCT筛查至少2年，并建议持续至患者无法耐受有效的治疗时；如果增大或实性成分增加，则建议3～6个月后复查LDCT或考虑外科手术。 ②＞5～10 mm：6个月内复查LDCT，结节无增大，进入年度LDCT；结节增大或变为实性或部分实性结节，建议外科手术。 ③＞10 mm：3～6个月内复查LDCT，结节无增大，则建议6～12个月内复查LDCT、活检或外科手术；结节增大，建议外科手术。 2. 年度LDCT或随诊LDCT新发现结节的处理方案 1）新病灶疑似炎性病变：抗炎治疗后1～2个月LDCT复查：①复查时如果病灶吸收，进入年度LDCT；②复查时如果结节部分吸收，影像随诊至消失或稳定，进入年度LDCT；③复查时如果病灶未吸收或增大，行PET-CT检查，此时如果怀疑肺癌可能性小则建议3个月后复查LDCT，如果怀疑肺癌可能性大则建议活检或外科手术。 2）新病灶不似炎性病变：①实性或部分实性结节，参考上述基线LDCT随诊方案；②非实性结节，参考上述基线LDCT随诊方案。 I-ELCAP对LDCT检出的肺结节进行处理的推荐方案[21]与NCCN方案的不同点主要体现在以下几个方面： （1）提出半阳性（semi-positive）结果的概念：基线LDCT发现的任何大小的非实性结节或径线＜6 mm的非钙化实性结节及部分实性结节；年度CT/随诊CT新发现的任何非实性结节及径线＜3 mm非钙化实性结节及部分实性结节；半阳性结节的随诊策略与筛查阴性者相似，从而有效降低了复查的频度。 （2）基线LDCT按阴性（无非钙化结节）、半阳性结节、6～14 mm实性及部分实性结节、≥15 mm实性及部分实性结节分别进行随诊。 （3）年度LDCT按阴性（无新结节）、半阳性结节、3～6 mm新实性/部分实性结节、≥6 mm新实性/部分实性结节或者任何呈恶性趋势增长的上年度结节分别随诊。 我国“低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识”对LDCT检出的肺结节的处理方案[16]如下 1. LDCT检出的实性结节的处理方案 （1）基线LDCT检出的肺实性结节的处理方案见图1  （2）年度复查LDCT检出的肺实性结节的处理方案见图2。  2. LDCT检出的非实性和部分实性结节的处理方案 建议遵循“肺亚实性结节影像处理专家共识”方案[22]： 1）孤立的、直径≤ 5 mm的非实性结节，2年后LDCT随访，无变化则4年后随访。如患者情绪过于焦虑，可适当缩短随访周期（首次6～12个月后复查，以后每2年随访1次，病灶变大、变浓则缩短随访周期或手术切除，变小、吸收则保持2年随访或终止随访）。 （2）孤立的、直径＞5 mm的非实性结节，发现病变后3个月进行LDCT复查以确定病变是否持续存在；如果病变持续存在且无变化，则每年LDCT随访复查，至少持续3年，之后仍应长期随访，间隔期可适当放宽，有变化则调整随访周期。对于直径10 mm以上，平均CT值超过－600 HU，外形有分叶、内部可见空泡征的非实性结节，恶性可能较大，应建议手术切除。不推荐使用抗生素或进行PET-CT检查。 （3）孤立的部分实性结节，3个月后复查，病变变淡、变小则2个月后复查至病变消失；病变无变化或增大则考虑恶性可能，建议手术切除。对于直径10 mm以上，实性部分＞5 mm的部分实性结节，可考虑PET-CT进一步检查。 （4）多发的、直径＜5 mm、边界清楚的非实性结节，应采取比较保守的方案。建议先行6个月复查，病灶持续存在则1年后复查，如1年后依然存在且无变化则2年后随访，之后每2年随访1次。病灶增多、增大、增浓则缩短随访周期，或通过评估病灶部位、大小和肺功能情况，选择性的对变化明显的病灶手术切除；病灶减少、变淡或吸收则延长随访周期或终止随访。 （5）多发非实性结节，至少1个病变直径＞5 mm，但没有特别突出的病灶，推荐首次检查后3个月LDCT随访，如无变化，之后每年1次LDCT检查，至少3年。之后仍应长期随访，间隔期可适当放宽。发现病灶变化需调整随访周期（增多、增大、增浓则缩短随访周期，或通过评估病灶部位、大小和肺功能情况，选择性的对变化明显的病灶手术切除；减少、变淡或吸收则延长随访周期或终止随访）。 （6）有突出病灶的多发非实性或部分实性结节，在首次检查后3个月进行LDCT随访，如病灶持续存在，建议对较大的突出病灶给予更积极的诊断和治疗。出现以下情况考虑为突出病灶：病灶内实性成分直径＞5 mm的部分实性结节；病灶直径＞10 mm的非实性结节；具有分叶征、毛糙边缘、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征等恶性征象的非实性或部分实性结节；任意大小的非实性结节或内部实性成分＜5 mm的部分实性结节，在随访过程中出现病灶增大或密度增高；结节出现任何其他浸润性病灶特征。以上情况均要高度怀疑恶性，建议对其手术切除。 （7）对于随访中应用PET-CT的建议：非实性结节以及实性成分＜5 mm的部分实性结节，不推荐PET-CT检查；实性成分＞5 mm、直径10 mm以上的部分实性结节，如果定性困难，可推荐PET-CT检查；实性成分＞5 mm、高度怀疑恶性的部分实性结节，行全身PET-CT检查进行术前分期的可以推荐；伴有肺内其他实性结节，或者有肺外肿瘤病史的非实性或部分实性结节，建议PET-CT检查。 总之，虽然国内外各医疗机构或研究项目推荐的肺结节处理方案不尽一致，但通常都是根据以下几个方面提出处理意见： ①结节的大小； ②结节的密度（实性、部分实性或非实性）； ③检出结节的时间点不同：基线CT或年度/随诊复查CT。 国内筛查机构人员应努力提高对国内外肺癌筛查指南或专家共识的认知和应用水平，遵循指南或共识规范地开展筛查工作。国内各医疗机构可根据自身的经验、条件及地区特点对指南或共识进行适当调整，其中尤其要注重肺癌相关领域多学科专家的有效沟通和密切合作，尽可能将后续的有创性操作和对良性病变的干预降至最低。 LDCT肺癌筛查的益处是显而易见的，主要包括： ①检出更多更早的肺癌，降低肺癌死亡率，改善肺癌患者预后。 ②提高生活质量，包括减少肺癌相关症状负担、减少治疗相关并发症、提高戒烟率等。 ③同时检出其他需要治疗的疾病，如慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉钙化、肺间质性病变、甲状腺病变、乳腺病变等。 LDCT肺癌筛查也存在一定的潜在风险，主要包括： ①假阳性结果，可能导致不必要的检测、不必要的有创性操作（包括手术）、经济负担及心理压力等。有效而准确地定义阳性结节的阈值可以降低假阳性率。对LDCT发现的结节采用恰当的随诊策略也是目前影像筛查降低其假阳性率的重要手段。 ②过度诊断，指的是所发现的肿瘤即使不经治疗也不会产生明显临床症状或导致死亡。惰性生长的肺癌在筛查中约占18%～25%[23-24]，过度诊断是难以避免的。合理的随诊、应用损伤较小的介入性诊疗方法（如胸腔镜等）或非手术治疗方法等可有效降低其可能产生的风险。 ③放射暴露，放射线的风险依然是LDCT肺癌筛查时需要重点关注的内容之一。目前LDCT单次检查平均辐射剂量仅为0.61～1.5 mSv[25]，而常规CT的剂量为7 mSv[26]。美国医学物理师协会（AAPM）认为如果影像学检查的单次剂量在50 mSv以下、短期内多次累积剂量在100 mSv以下时是安全的[27]。 虽然LDCT肺癌筛查可检出更多早期肺癌并降低肺癌死亡率，但费用问题仍然是LDCT能否用于人群筛查的一个重要因素。目前国外研究数据显示在高危人群中LDCT肺癌筛查的费用效益比是合理的，其效益与结肠癌筛查相似，优于乳腺癌的筛查[28-29]。中国的国情与西方发达国家不同，对于筛查所产生的费用，如LDCT检查费用、随诊费用、治疗费用等在我国还需进行严格的分析，如何有效降低筛查费用也是今后需要继续研究的课题。 结语 综上所述，美国NLST的研究结果在肺癌筛查领域具有里程碑式的意义，结束了多年来有关LDCT筛查能否降低肺癌死亡率的争议，很大程度上也决定了未来研究和发展的方向。随着LDCT肺癌筛查得到USPSTF等权威医学指南支持并被纳入美国联邦医疗保险体系，标志着LDCT肺癌筛查在国际上已经从研究领域走向临床应用。中国目前正面临着肺癌发病率和死亡率持续上升的严峻形势，除了加大控烟力度和减少空气污染等措施外，更应当鼓励有多学科协作能力的国内大型医疗机构积极地在肺癌高危人群中开展LDCT肺癌筛查，以推动我国肺癌筛查工作的不断前行以及筛查方案的不断完善，从而提高我国肺癌的早期诊断率，改善我国肺癌的治疗现状，最大程度地降低肺癌对人民健康和生命的威胁。 [1] Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. 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