|
张玉蛟教授 作者：《中国医学论坛报》 廖莉莉
疑惑1：“该研究随访时间只有三年多，事实上I期肺癌5年生存率可达80%以上，因此对于早期肺癌来说，短短三年很难看到生存期差别。” 张教授：通常来说，对于肺癌来说，3年生存率基本上可以预计5年生存率的，因为治疗后70%~80%的肺癌复发都发生在前两年。另外，我们会继续随访的，并不是说这项研究就结束了，而是我们会继续观察下去的。 疑惑2：“这项研究中手术患者的死亡率明显高于实际情况，甚至达到美国肺癌治疗资料库的10倍！推测其原因，要么是做手术的医生水平较差，要么是入组患者的偏倚太严重了，入组的病人都是那些不适合做手术的病人，或者是在临界状态的病人。另外这组病人的开胸比例和并发症比例都很高，不能代表目前国际肺癌外科治疗的水平。” 张教授：我们在给Lancet Oncol的信中也特别说明了该研究手术组的死亡率是指90天死亡率，而不是其他研究中常指的30天死亡率，而且数值与去年刚发表的美国国家手术研究室的数字是一致的。对于一些医生指出的“达到美国肺癌治疗资料库的10倍”的数据来源我并不知晓，欢迎相关医生将数据发我，我们再做讨论。 另外，这项研究中，所有参与的中心和医生都需要基于其所受培训、专业证书、治疗的肺癌例数和完成手术的数量来接受判定看是否符合入组条件。所有入组患者在随机进入手术组或SBRT组之前都会接受胸外科医生的审查以便确定是否是可手术的病例。随机的过程是基于同一医院，即患者无论是接受手术还是放射治疗均是由来自同一家医院的医生操作完成的。这使得不同医院间可能产生的偏差减至最低。 疑惑3：“这项研究是基于一项‘失败’的随机前瞻性研究，证据级别‘较低’。” 张教授：我们不否认，这项研究是存在一定局限性的。例如大家提到的病例数较少、随访时间有限等。而正是因为存在这些局限性，研究才没有得出“放疗可以取代手术成为早期NSCLC的标准治疗”的结论，而是给了大家一种提示：对于早期（Ⅰ期）NSCLC，SBRT已经成为不可手术的Ⅰ期NSCLC的标准治疗，可成为可手术患者的治疗选择之一。而对于SBRT是否能作为可手术Ⅰ期NSCLC的标准治疗，未来我们还需要更大型研究的进一步验证。 此外，我们从另一个角度看：在入组患者数量不多、统计学力度不足的情况下，放疗都显示了其一定的优越性，那么就越发应该引起大家的注意，也越发提示我们对于这个问题需要认真思考，而不是回避。 更何况，历史上，很多前期研究都不是完美的。正如一开始的蒸汽机也不是那么完美的，我们这项研究也不是完美的。但我想，这不妨碍其创新性；批评这项研究不完美可以，但否认研究的重要性就有待商榷了。 疑惑4：这项研究在入组过程中有何值得分享的经验和体会？ 张教授：这项研究在入组过程中，有两个重要因素不得不提：其一是告知患者有一个非创伤性的选择；其二是需要参与的外科医生有大胸怀来积极参与，这点是关键。 在为患者选择治疗方案时，我们应该告知患者除了手术还有SBRT可以作为选项之一，从而尽量打消患者参加临床研究的顾虑。我们有这个义务告诉他们，不过至于具体选择还是取决于患者。 尽管这项研究不完美，但仍能得到Lancet Oncol的青睐和发表，在此跟大家分享几个研究背后的故事。在这项研究发表之前，有至少5位胸外科医生受Lancet Oncol的邀请对其进行了审查。这说明这项研究有显著的临床指导意义。我们要非常感谢一位有这样胸怀的外科医生——Jack Roth教授（他作为MD安德森癌症中心胸心血管外科的主席和教授已有21年）。我们也需要有更多像Jack Roth教授这样的医生，抛开自己的专业，能从患者的利益本身和肿瘤学发展和创新出发，支持开展这样的研究。相信这也正是Jack Roth教授今年获得美国放射肿瘤学会（ASTRO）最高荣誉奖的重要原因吧。 我想，以上这两点对于未来研究的进行和成功是至关重要的。 疑惑5：我们看到这项研究得到了优效性的结果，不知在研究开始设计时的情况如何？研究结果与预期是一致的么？ 张教授：其实这项研究一开始不是这样设计的。一开始我们设想手术优于放疗。而最后我们竟然得到了相反的结果，也是出乎预料的。 从统计学角度分析原因，第一，对于入组患者，即使是病例数不多的情况下，也得到阳性结果，这可能强有力地证明SBRT的确是优于手术；第二，因为样本量太少，偶尔的变化会对研究结果造成了偏倚。因此，这需要我们未来的研究来进一步验证。但无论如何，科学是在不断进步着的，我们也需要向患者说明除了手术之外还有放疗这种治疗选择。 疑惑6：在刚刚结束的ASTRO年会上，您也提及现在多个国家都在进行着类似的研究，不知都有哪些，尤其是在我国？ 张教授：目前，在欧洲、美洲、亚洲都有着类似研究在进行中。如果有感兴趣的同行，可以在本地积极参与。在中国，由RTOG支持的一项、于金明院士牵头的、有中国多家医院参与的一项多中心随机对照研究正在进行中（RTOG POSTILV）。这些医院包括山东省肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、浙江省肿瘤医院等。 在美国，有一项美国联邦政府赞助的、退伍军人医院发起的重要研究（VALOR: Veterans Affairs Lung cancer surgery Or stereotactic Radiotherapy trial），也已经开始准备要入组患者了。 另外，在英国，也有一项随机研究正在进行中（SABRTooth: a multicentre pilot and feasibility study of SABR vs surgery in patients with peripheral stage I NSCLC thought to be at increased risk of complications from surgical resection）。目前，有多项Ⅲ期随机对照研究正在进行中。可见，这是一个不容忽视的问题。国内外同行也都认识到了这一点，大家也都在积极参与中。 疑惑7：除了研究本身的疑惑，也有医生提出了关于SBRT本身的一些问题。首先，不知现在SBRT应用于早期NSCLC的治疗，有没有明确的适应证？ 张教授：在这里，我也想借助贵报跟国内同行强调一下，虽然SBRT在早期NSCLC中得到了这样的一项阳性结果，但必须遵循严格的质量控制，因此SBRT的质量控制是保证其疗效的根本，不能把普通的放射治疗作为SBRT来进行早期NSCLC的治疗，这是有严格的标准的。 首先，从适应证来说，根据文献，通常肿块大小不能超过5 cm，在我们发表于Lancet Oncol研究中的肿块大小规定是小于4 cm；一般是指周围型病灶，中央型病灶则需要严格遵守重要正常组织的耐受性标准。我们在国际肺癌研究学会（IASLC）的官方杂志——《胸部肿瘤学杂志》（Chang et al: Stereotactic ablative radiotherapy for centrally located early stage non-small-cell lung cancer: what we have learned. J Thorac Oncol 2015, 10: 577）上专门发表过中央型肺癌正常组织耐受性的文献，感兴趣的同行可以通过该文献来参考中央型肺癌的剂量模式。 另外，从剂量来说，需要达到生物有效剂量100~150 Gy，如果低于这个剂量，疗效则很难保证。 同时，在治疗计划中，需要严格遵守计划特点，必须是聚焦型的，把高剂量打入肿瘤中，同时需要在5 mm距离内将剂量骤减到安全剂量。因此，这是一个非常重要的技术型难关。这还需要在影像学尤其是在CT引导下进行。 总之，为了保证SBRT的疗效，以下5因素必不可少：严格的适应证，如肿瘤大小和位置；足够高的剂量；严格的计划执行，如集中于肿瘤中同时又能快速递减；在影像学介导下进行；要有严格的质量控制。 疑惑8：SBRT诊断的依据是临床分期，而不是病理分期，在纵隔淋巴结的评估上也存在较高的假阴性率。临床上约有1/10的患者在手术治疗后需要上调临床分期。 张教授：从传统观点上看，手术后的病理分期会更加准确，包括纵隔淋巴结分期的评估也是。不过，临床上存在着由于种种原因无法进行手术来得到病理分期的情况，因此研究者也在探索和思考中。首先，按照现在的采用PET-CT联合超声引导下支气管淋巴结活检的临床分期的准确性已经非常接近手术后的病理分期了。第二，从我们这项研究来说，我们两个随机对照分组分别是手术组与SBRT组，结果无论两组采用的分期如何，并未影响研究的最终结果。也就是说，如果说手术组病理分期更准确，那么结果应该是手术组优于SBRT组才对，但结果恰好相反，因此非常值得我们注意和深思的。 另外，在这里需要跟大家分享和强调的还有一点：如果要采用SBRT治疗早期NSCLC，必须严格采用PET-CT进行分期，同时如果有任何怀疑的淋巴结，还需要结合超声引导下的支气管淋巴结活检。只有遵循这样的条件才能达到SBRT的良好疗效。所以，严格的非创伤性肿瘤分期是必需的，如果没有这样的条件，SBRT不能达到理想的疗效。 因此，在上述SBRT5要素基础上，还需要加上一条：严格的非创伤性肿瘤分期条件。这些要素必不可少，是保证SBRT疗效的重要条件。如果不能保证这些条件，我们发表在Lancet Oncol上的这项研究数据是不能直接应用的。研究结论固然重要，但研究入组的条件必须满足，也是缺一不可的。 总之，我们既不希望外科医生关注点在于研究的局限性而忽略这项研究结果的启示和重要性，同时也不希望放疗科医生在没能达到这些重要的必要的条件基础上就直接应用这项研究的结论。两边任何一种“误读”都不是我们希望看到的。 疑惑9：另外，一些放疗相关并发症如放射性肺炎，也是很多医生讨论的焦点。临床上如何认识和应对？ 张教授：放射性肺炎通常发生在对大病灶进行大面积肺组织照射的情况下。但对于小病灶，同时又是聚焦性的方式，在美国，SBRT的放射性肺炎的发生率是非常小的，不会显著影响患者的肺功能的。放射性损伤与放射性肺炎是一个量的关系。在严格按照适应证的基础上，照射的病灶小于4 cm，SBRT损伤的肺组织是非常少的。因此，放射性肺炎基本上在SBRT治疗早期NSCLC过程中并不是临床医生主要顾虑的问题。 但这里要注意的是，照射位置很重要，如果位置靠近重要主支气管和支气管，照射时又未能加以注意，造成重要支气管分支的损伤，进而形成对远端肺的损伤，这是照射位置不对造成的，而不是SBRT本身造成的结果。这才是我们最担忧的问题——选择的照射位置不正确，将大剂量照射到食管、重大支气管、血管等造成严重损伤。 关于这一问题，国际上很多学者包括我都发表过相关文章，特别是正常组织的耐受剂量，这一定要注意，只要严格遵守，应该不会出现不必要的副作用。 因此，病例的选择，照射位置的选择，合理治疗计划的制定，至关重要。我也反复强调，必须要遵循严格的条件，同时还要求放疗科医生必须得到过严格的培养，还需要有专业放射物理师的配合。 疑惑10：临床上，放疗后原发灶位置改变有时会被误读为病灶复发或进展，应如何认识和应对？ 张教授：经过大剂量的照射后，肿瘤会在形态学上发生变化，表现为CT等影像学手段上的变化，有时会被误诊为复发或肿瘤残留。因此，我们在判断照射后原发灶的情况时要小心，希望大家可以看看一些相关文献，会有很多指导。临床上定义复发时要多加注意，因为复发并不是非常多见的。必要时要进行PET-CT检查和活检，来证明是否是复发。事实上，早期肺癌经过SBRT后常见的情况是远处转移，局部复发并不常见，临床上界定复发时要慎之又慎，我们观察到的仅为3%。 疑惑11：在ASTRO年会上，您提及，SBRT的起效或许与免疫反应相关。我们大胆猜测一下，放疗与现在大热的免疫靶向治疗是否有协同作用？ 张教授：这是一个很好的问题。事实上，这已经不再仅仅是设想了，已经有相关工作在进行中了。在MD Anderson癌症中心，我们已经开始了SBRT与PD-1单抗联合应用的尝试，并观察到了在一些患者中，由于免疫原性的影响，不仅是照射的原发灶，连没有得到照射的病灶都发生缩小了。因此，这已经不再是科学设想了，已经是正在发生的事情，已经在不断验证中了。现在的问题是，我们要找到在什么样的情况和机制下会发生这样的周边效应，即二者联合后出现没有得到照射的病灶也起效的现象。 在美国，还有多项研究正在探讨SBRT与免疫治疗联合的效果，因此，这方面已经看到越来越多的尝试，未来会看到越来越多的结果了。 疑惑12：对于SBRT发展的未来，有哪些值得关注和期待的方向？ 张教授：未来，SBRT将会在早期NSCLC中得到更多验证和推广，例如SBRT对于寡转移的“消灭”会是重要研究方向。第二，对于化疗、靶向治疗、免疫治疗后抵抗的病灶，SBRT的攻击有可能消除抵抗，增强这些治疗的敏感性，也可能是未来方向。第三，在不损伤正常组织情况下，对于一些周边组织进行大剂量攻击，同时结合放化疗方法对原发灶攻击，也许会激发免疫反应，从而会对大病灶产生重要效果。第四，对于其他癌种，如中国常见的肝癌，美国常见的胰腺癌、前列腺癌，还有一些脑转移的病例，SBRT可能都会有越来越多的应用。同时，更重要的一点，如何把SBRT与现有手段合理结合起来，也许会发生更多意想不到的作用。
来源：壹生 |
|
|
